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¿Cuánto tiempo dura la inmunidad a la influenza cuando se contrae la enfermedad frente a la vacunación?


La eficacia a largo plazo de las vacunas contra la gripe está bien documentada, sin embargo, parece que no puedo encontrar una buena fuente que muestre cuánto tiempo dura la inmunidad al contraer la enfermedad.

Sospecho que no puede ser mucho más largo que las vacunas, ya que el virus muta tan rápido.


El efecto sobre la inmunidad adaptativa suele ser más fuerte al contraer la gripe que al recibir la vacuna contra la gripe. La parte trasera de esto es que la gripe es una enfermedad bastante peligrosa que podría terminar fatalmente, por lo que siempre es preferible vacunarse.

Ser infectado por una cepa de gripe específica (o recibir una vacuna contra ella) genera inmunidad específica contra esta cepa. Si muta a fuerte o te infecta con otra cepa, no tendrás inmunidad (y tendrás que desarrollar una nueva respuesta inmune.

Parece que la inmunidad contra la gripe puede durar mucho tiempo (contra esta cepa) después de que atravesó una infección y la sobrevivió. Hay dos estudios que muestran una respuesta a largo plazo contra los antígenos de la pandemia de gripe de 1918. El primero (resumido en la referencia 1, el artículo original es la referencia 2) muestra anticuerpos específicos contra la proteína hemaglutinina reconstruida (H1) de la cepa del virus de 1918.

El suero de personas nacidas en 1915 o antes mostró actividad específica contra este antígeno del virus, incluso más de 90 años después de la infección.

El segundo estudio analiza la reactividad cruzada de los anticuerpos contra la cepa de gripe pandémica A / H1N1 2009. Aquí, la reactividad cruzada de las personas nacidas antes de 1930 fue la más alta: la cepa de 1918 (con la que estas personas probablemente tuvieron contacto) también fue un virus H1N1. Aunque estos virus mutaron entre 1918 y 2009, todavía hay suficiente similitud para que sean reconocidos por anticuerpos específicos del H1N1 (ver referencia 2).

Un estudio que comparó las respuestas de anticuerpos de personas que contrajeron la gripe de 2009 con las personas que fueron vacunadas contra ella, mostró que la respuesta de anticuerpos fue más duradera en las personas que contrajeron la infección (ver referencia 3).

Entonces, creo que es seguro decir que la respuesta inmune es más fuerte después de la infección en comparación con la vacunación, pero la vacunación es mucho más segura.

Referencias:

  1. ¿Cuánto tiempo dura la inmunidad contra la influenza?
  2. Anticuerpos neutralizantes derivados de las células B de los supervivientes de la pandemia de influenza de 1918
  3. Dinámica de anticuerpos del virus de la influenza A (H1N1) 2009 en pacientes infectados y personas vacunadas en China

La inmunidad al Covid-19 probablemente dure años

NIH

Los pacientes con Covid-19 que se recuperaron de la enfermedad todavía tienen una sólida inmunidad contra el coronavirus ocho meses después de la infección, según un nuevo estudio. El resultado es una señal alentadora de que los autores interpretan que significa que la inmunidad al virus probablemente dure muchos años, y debería aliviar los temores de que la vacuna covid-19 requiera repetidas inyecciones de refuerzo para proteger contra la enfermedad y finalmente controlar la pandemia. .

“Originalmente, existía mucha preocupación de que este virus pudiera no inducir mucha memoria”, dice Shane Crotty, investigador del Instituto La Jolla de Inmunología en California y coautor del nuevo artículo. "En cambio, la memoria inmunológica se ve bastante bien".

El estudio, publicado el 6 de enero en la revista Science, contrasta con hallazgos anteriores que sugerían que la inmunidad al covid-19 podría ser de corta duración, poniendo a millones de personas que ya se han recuperado en riesgo de reinfección. Esa situación no habría sido una sorpresa total, ya que la infección por otros coronavirus genera anticuerpos que se desvanecen con bastante rapidez. Pero el nuevo estudio sugiere que la reinfección solo debería ser un problema para un porcentaje muy pequeño de personas que han desarrollado inmunidad, ya sea a través de una infección inicial o por vacunación.

De hecho, el nuevo estudio muestra que una pequeña cantidad de personas recuperadas no tienen inmunidad duradera. Pero la vacunación debería compensar ese problema asegurando la inmunidad colectiva en la población en general.

El nuevo artículo estudió muestras de sangre de 185 hombres y mujeres que se habían recuperado del covid-19, la mayoría de una infección leve, aunque el 7% fueron hospitalizados. Cada persona proporcionó al menos una muestra de sangre entre seis días y ocho meses después de sus síntomas iniciales, y 43 de las muestras se tomaron después de seis meses. El equipo que realizó la investigación midió los niveles de varios agentes inmunológicos que trabajan juntos para prevenir la reinfección: anticuerpos (que marcan un patógeno para que el sistema inmunológico lo destruya o neutralizan su actividad), células B (que producen anticuerpos) y células T ( que matan las células infectadas).

Los investigadores encontraron que los anticuerpos en el cuerpo disminuyeron moderadamente después de ocho meses, aunque los niveles variaron enormemente entre individuos. Pero el número de células T disminuyó solo modestamente, y el número de células B se mantuvo estable y, a veces, creció inexplicablemente. Eso significa que, a pesar de la disminución de los anticuerpos que fluyen libremente, los componentes que pueden reiniciar la producción de anticuerpos y coordinar un ataque contra el coronavirus se mantienen en niveles bastante altos. Crotty agrega que los mismos mecanismos que conducen a la memoria inmunitaria después de la infección también forman la base de la inmunidad después de la vacunación, por lo que las mismas tendencias deberían aplicarse también a las personas vacunadas.

Y aunque la inmunidad a otros coronavirus ha sido menos que estelar, vale la pena observar lo que sucede en las personas que se recuperaron del SARS, un primo cercano del virus que causa el covid-19. Un estudio publicado en agosto mostró que las células T específicas del SARS pueden permanecer en la sangre durante al menos 17 años, lo que refuerza las esperanzas de que la inmunidad al covid-19 pueda durar décadas.

El nuevo estudio no es perfecto. Hubiera sido mejor recolectar múltiples muestras de sangre de cada participante. “La inmunidad varía de una persona a otra, y las personas poco comunes con una memoria inmune débil aún pueden ser susceptibles a la reinfección”, advierte Crotty. Y no podemos sacar conclusiones firmes sobre la inmunidad al covid-19 hasta que hayan pasado los años; simplemente es demasiado pronto. No obstante, este último resultado es una buena indicación de que si la implementación de la vacuna va bien (un gran si), pronto podríamos dejar atrás la pandemia.


¿Va a vacunarse contra la gripe todos los años? Más puede que no sea mejor

Si ha sido diligente para vacunarse contra la gripe todos los años, es posible que no desee leer esto. Pero un creciente cuerpo de evidencia indica que más no siempre es mejor.

La evidencia, que confunde a algunos investigadores, sugiere que vacunarse contra la gripe repetidamente puede reducir gradualmente la efectividad de las vacunas en algunas circunstancias.

Ese hallazgo preocupa a los funcionarios de salud pública en los EE. UU., Quienes han estado instando a todos a que se vacunen contra la gripe cada año, y aún creen que una vacuna anual es mejor que omitir las vacunas por completo.

El Dr. Edward Belongia se encuentra entre los científicos que han visto enfocarse la imagen. Él y algunos colegas de la Fundación de Investigación de la Clínica Marshfield de Wisconsin informaron recientemente que los niños que habían sido vacunados anualmente durante varios años tenían más probabilidades de contraer la gripe que los niños que solo fueron vacunados en la temporada en la que fueron estudiados.

"La vacuna fue significativamente más eficaz ... si no se habían vacunado en los cinco años anteriores", relató Belongia, epidemióloga, en una entrevista reciente con STAT.

Las vacunas funcionan al exponer el sistema inmunológico a una parte de un agente patógeno, en el caso de la influenza, a dos proteínas en el exterior de los virus, que se ha vuelto inofensivo. Las vacunas le dicen al sistema inmunológico que esté listo para montar una ofensiva si se encuentra con los invasores especificados.

Luego, el sistema inmunológico produce reservas de municiones protectoras (anticuerpos) que puede usar para combatir las infecciones.

Con muchas vacunas, una o dos dosis adicionales aumentan los niveles de anticuerpos en el cuerpo de una persona. Algunas vacunas en realidad requieren múltiples dosis para ser efectivas.

Por lo tanto, el hecho de que la vacunación repetida contra la gripe pueda disminuir en lugar de mejorar la protección de la vacuna es desconcertante.

También representa un desafío de comunicación para los funcionarios de salud pública que promueven enérgicamente la vacunación anual como la forma más eficaz de protegerse contra la gripe. Los hallazgos que sugieren que la ciencia es más complicada de lo que se creía inicialmente podrían llevar a las personas a asumir que las vacunas anuales contra la gripe son perjudiciales para su salud.

Ese no es el mensaje que los investigadores como Belongia quieren transmitir.

“En todos los escenarios, es mejor que las personas estén vacunadas que no vacunadas”, dijo. "Creo que no sería exacto o útil que la gente se alejara de este 'Oh, bueno, no debería vacunarme porque me vacuné en el pasado y eso es algo malo'".

Como la mayoría de los problemas relacionados con los misteriosos y mercuriales virus de la gripe, este es un rompecabezas complejo. Pero varios investigadores dicen que el efecto parece ser real y debe explorarse más a fondo.

Varios países están tratando de vacunar anualmente contra la influenza porciones cada vez más grandes de su población, un hecho que hace que sea aún más importante averiguar qué está sucediendo, dicen los expertos en influenza.

“El programa de inmunización contra la influenza es nuestro programa de inmunización repetido anualmente más grande y costoso”, dijo la Dra. Danuta Skowronski, epidemióloga del Centro para el Control de Enfermedades de la Columbia Británica en Vancouver. "Vale la pena, tanto que vale la pena, invertir en comprender estos efectos".

Pero obtener respuestas significa montar ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados, y eso será costoso y complicado.

El trabajo no se puede hacer en los Estados Unidos, donde los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades han recomendado desde 2010 que todos reciban la vacuna anual contra la influenza. Dada esa política, sería poco ético que los investigadores asignaran al azar a algunas personas para que renunciaran a las vacunas en algunos años. Pero los expertos en otros lugares, incluso en Hong Kong, donde la influenza circula durante todo el año, están tratando de reunir los fondos para lo que tendría que ser un gran estudio de varios años.

La cuestión de la eficacia de las vacunas repetidas contra la gripe se ha estado dando vueltas durante décadas. En la década de 1970, un investigador notó que los niños en un internado que fueron vacunados año tras año parecían más propensos a contraer la gripe. Estudios posteriores cuestionaron la sugerencia.

Como la mayoría de los problemas relacionados con los virus de la gripe misteriosos y mercuriales, este es un rompecabezas complejo.

Luego, en 1999, un destacado investigador de la influenza, Derek Smith, sugirió que en los años en que un componente de la vacuna, digamos la parte que protege contra la familia de la influenza A llamada H3N2, había cambiado poco o nada con respecto a la vacuna del año anterior, el la vacuna del segundo año induciría una menor protección. Smith, que ahora trabaja en la Universidad de Cambridge en Gran Bretaña, lo llamó interferencia negativa.

La idea es que los anticuerpos producidos en el año uno puedan neutralizar parte de la vacuna en la inyección del año dos antes de que pueda desencadenar una respuesta inmune completa, explicó el Dr. John Treanor, experto en vacunas del Centro Médico de la Universidad de Rochester en Nueva York.

Smith también argumentó que cuando los virus de la vacuna eran bastante diferentes de un año a otro, el receptor realmente obtendría una protección mejorada. Interferencia positiva, lo llamó.

Skowronski comenzó a ver evidencia de interferencia negativa a mediados de la década de 2000, cuando ella y un compañero investigador canadiense, el Dr. Gaston De Serres de la agencia de salud pública de Quebec, encontraron que la vacuna contra la gripe era significativamente menos efectiva de lo que esperaban. La sabiduría convencional en ese momento era que reducía el riesgo de contraer la gripe entre un 70 y un 90 por ciento. Pero incluso durante las temporadas de gripe, cuando la vacuna coincidía bien con los virus que enfermaban a las personas, no estaba demostrando ser tan eficaz.

En su búsqueda de respuestas, los investigadores consideraron a las personas que estaban estudiando. Aproximadamente el 90 por ciento recibía vacunas contra la gripe todos los años. "Son inmunizadores habituales", dijo Skowronski.

Averiguar si la interferencia negativa es real y qué se puede hacer al respecto es importante, dijo Treanor. Pero si el fenómeno existe realmente, los investigadores han descubierto un problema sin una solución inmediata.

Eso es porque la vacuna contra la influenza protege contra tres o cuatro familias diferentes de virus de la influenza. Las vacunas solo vienen en forma de combinación.

Varios equipos de investigación están trabajando para desarrollar una vacuna universal contra la influenza, una que entrene al sistema inmunológico del cuerpo para combatir todos los virus de la influenza. El objetivo es tener una vacuna que las personas puedan necesitar solo unas pocas veces en sus vidas, tal vez una vez por década. Eso podría resolver el problema, dijo Treanor, pero señaló que una vacuna universal contra la gripe podría tardar años.

Mientras tanto, las vacunas de dosis alta pueden ayudar a garantizar que las vacunas no pierdan su eficacia con el tiempo. La vacuna adicional en la inyección podría anular el efecto amortiguador de los anticuerpos de años anteriores. Pero Treanor advirtió que la teoría aún no se ha puesto a prueba. Y la única vacuna contra la gripe de dosis alta disponible en los EE. UU., Fabricada por Sanofi Pasteur, tiene licencia para su uso solo en adultos de 65 años o más.

Del mismo modo, una vacuna con adyuvante, una que incluye un compuesto que estimula la respuesta inmunitaria que genera la vacuna, podría resultar eficaz. Aunque ninguno tiene licencia actualmente en los Estados Unidos, es posible que haya uno.

En cuanto a cambiar la frecuencia con la que se administra la vacuna contra la gripe, es demasiado pronto para siquiera contemplar ese tipo de movimiento, dijo Belongia.

"La política de vacunar cada año ha tenido éxito en general", dijo Belongia. “No querríamos cambiar eso a menos que sepamos con certeza que lo cambiaremos por algo que será mejor. Y ahora mismo no creo que tengamos una buena idea de lo que sería ".


INMUNIDAD NATURAL VERSUS VACUNACIÓN

Contrariamente a la creencia popular, la inmunidad natural no es mejor que la inmunidad por vacunación.

No toda la inmunidad que surge de la recuperación de infecciones naturales proporciona protección a largo plazo.

Algunas infecciones naturales como la pertusis (tos ferina) no brindan inmunidad duradera incluso después de recuperarse de ella.

La inmunidad disminuye después de muchos años y la persona puede volver a ser susceptible a la infección.

La inmunización de rutina proporciona un punto de contacto para la atención médica al comienzo de la vida y ofrece a todos los niños la oportunidad de una vida saludable desde los comienzos más tempranos hasta la vejez, ya que las vacunas se programan para una edad particular para prevenir complicaciones graves de una infección.

Por ejemplo, la vacuna BCG contra la tuberculosis se administra al nacer, cuando el bebé es más propenso a sufrir complicaciones graves.

La vacunación es un evento planificado que es seguro y generalmente bien tolerado, mientras que el resultado de la inmunidad natural a la infección es menos predecible. Para algunos, la infección puede provocar complicaciones graves y consecuencias a largo plazo, incluida la muerte y la insuficiencia orgánica.


Estudio: vacunarse contra la gripe 2 años seguidos puede reducir la protección

1 de marzo de 2013 (CIDRAP News) - Los expertos están desconcertados por un nuevo estudio en el que la vacunación contra la influenza parecía brindar poca o ninguna protección contra la influenza en la temporada 2010-11, y en el que los únicos participantes que parecían beneficiarse de la vacuna eran los que no habían sido vacunados la temporada anterior.

Los investigadores reclutaron a 328 hogares en Michigan antes de que comenzara la temporada de gripe y los siguieron durante toda la temporada. En general, encontraron que el riesgo de infección era casi el mismo en los participantes vacunados y no vacunados, lo que indica que no hay una protección significativa inducida por la vacuna, según su informe en Enfermedades Infecciosas Clínicas. Eso contrasta marcadamente con varios otros estudios observacionales que encontraron que la vacuna brindaba aproximadamente un 60% de protección durante la misma temporada.

Al tratar de averiguar por qué la efectividad era tan baja, los investigadores examinaron sus datos de diferentes maneras, dijo Arnold S. Monto, MD, de la Universidad de Michigan, autor principal del estudio. "Descubrimos que si se separaban los que no habían sido vacunados el año anterior, se obtenían porcentajes cercanos a los que se observaron en los principales estudios de efectividad de las vacunas", dijo a CIDRAP News.

"Estuvimos jugando con esto durante mucho tiempo, y hubo una clara interacción entre la vacunación secuencial y la efectividad de la vacuna, viéndolo de una manera estrictamente estadística", agregó. "Sentimos que tenía que separarse".

Se descubrió que la vacuna tenía una efectividad del 62% en aquellos que no habían sido vacunados el año anterior. Eso fue similar a los hallazgos de los otros estudios observacionales y también a los resultados de un metanálisis riguroso reciente de ensayos controlados aleatorios. En contraste, aquellos que habían sido vacunados 2 años seguidos (antes de las temporadas 2009-10 y 2010-11) no obtuvieron una protección significativa.

Un hallazgo adicional fue que la vacuna no pareció proteger a los participantes que estuvieron expuestos a la gripe en su propio hogar, aunque los números en esa rama del estudio fueron pequeños.

Investigadores de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Y la Universidad de Hong Kong colaboraron con investigadores de la Universidad de Michigan en el estudio, con Suzanne E. Ohmit, DrPH, de Michigan como autora principal.

Los hallazgos se producen en medio de un número creciente de estudios que plantean dudas sobre la eficacia de la vacuna contra la gripe (VE). Incluyen, entre otros, el informe de los CDC de la semana pasada de que la vacuna de este año ha funcionado mal en personas mayores y tres estudios europeos recientes que muestran que la inmunidad inducida por la vacuna en la temporada 2011-12 disminuyó después de 3 a 4 meses. Otros estudios han puesto en duda la creencia de larga data de que una compatibilidad cercana entre las cepas del virus de la vacuna y las cepas circulantes mejora la EV.

En un comentario editorial que acompaña al estudio de Michigan, John Treanor, MD, y Peter Szilagyi, MD, ambos del Centro Médico de la Universidad de Rochester, escribieron: "Mientras estamos luchando actualmente por una de las temporadas de influenza más vigorosas en la memoria reciente, el El aparente fracaso de la vacuna contra la influenza en condiciones óptimas observado en este estudio es realmente preocupante ".

Y Edward Belongia, MD, un investigador clínico de Wisconsin y miembro de la Red de efectividad de la vacuna contra la influenza de los CDC, dijo que estaba perplejo por el bajo VE general en el estudio, dados los niveles de protección aproximados del 60% encontrados en estudios de la red la misma temporada. . "No sé qué hacer con eso", dijo a CIDRAP News.

Otros investigadores han dicho que en los próximos meses surgirán estudios adicionales que sugieren un efecto negativo de la vacunación del año anterior sobre la EV de la gripe, pero se negaron a dar detalles.

Con el objetivo de detectar todos los casos
Los investigadores utilizaron un diseño de cohorte prospectivo en un esfuerzo por detectar todos los casos de gripe en el grupo de estudio, independientemente de si los participantes estaban lo suficientemente enfermos como para buscar atención médica.

El equipo buscó reclutar hogares que tuvieran al menos cuatro miembros con al menos dos hijos y que recibieran atención médica a través del Sistema de Salud de la Universidad de Michigan, con sede en Ann Arbor. De un grupo objetivo de 4.511 hogares, los autores reclutaron a 328, con 1.441 miembros.

Se pidió a los participantes que informaran sobre cualquier enfermedad respiratoria aguda durante la temporada de gripe. Las personas con síntomas fueron a un sitio de estudio para recolectar un hisopo de garganta para la prueba de la gripe. Los investigadores siguieron las enfermedades para recopilar datos sobre el curso de la enfermedad, incluso si los voluntarios buscaron atención médica. Las muestras se analizaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Entre los 1,441 participantes, 866 (60%) tenían documentación de haber recibido una vacuna contra la gripe para la temporada 2010-11, con una cobertura más baja entre los adultos más jóvenes y más alta en aquellos con condiciones de salud de alto riesgo. De los vacunados, el 88% recibió una vacuna inactivada y el 12% la vacuna viva atenuada.

Durante la temporada, 624 personas informaron 1.028 enfermedades respiratorias agudas, lo que llevó a la recolección de 983 especímenes. De ellos, 130 muestras de 125 participantes (13%) dieron positivo a la gripe. Por subtipo, el 45% eran influenza A / H3N2, el 34% eran tipo B y el 20% eran H1N1 2009. Treinta y dos por ciento de los casos derivaron en atención médica.

Entre las 125 personas que dieron positivo en la prueba de la gripe, el 59% se había vacunado al menos 14 días antes del inicio de la enfermedad, tiempo suficiente para una respuesta inmunitaria. El riesgo de infección en las personas vacunadas fue del 8,5% (74 de 866), frente al 8,9% (51 de 575) en las personas no vacunadas.

Transmisión comunitaria vs hogar
Los investigadores calcularon la VE por separado para las exposiciones de la comunidad y los hogares. Noventa y siete casos de gripe se clasificaron como adquiridos en la comunidad y se incluyeron en el análisis. Después de ajustes por edad y condiciones médicas de alto riesgo, la EV para todas las edades se estimó en un 31% no significativo (intervalo de confianza [IC] del 95%, –7% a 55%). Las estimaciones de VE por grupo de edad fueron similares y tampoco significativas.

El resultado fue muy diferente cuando el equipo estratificó a los participantes según si se habían vacunado contra la influenza la temporada anterior. Como se señaló anteriormente, la EV estimada en aquellos sin inmunización del año anterior fue del 62% en general (IC del 95%, 17% a 82%), mientras que la EV en aquellos que se vacunaron el año anterior fue baja en todos los grupos de edad y vino hasta –45% en general (95% CI, –226% a 35%).

El equipo definió un caso adquirido en el hogar como aquel que ocurrió una semana después de otro caso del mismo subtipo en el mismo hogar. Sobre esta base, determinaron que 30 casos de gripe fueron adquiridos en el hogar. La EV estimada para este grupo fue de –51% en general (IC del 95%, –254% a 36%), y las estimaciones del grupo de edad fueron bajas.

"Los adultos tenían un riesgo particular de infección a pesar de la vacunación", dice el informe. "De hecho, 9 de 11 (82%) adultos con influenza adquirida en el hogar fueron vacunados, en comparación con 11 de 19 (58%) niños". En este grupo, el equipo no encontró diferencias importantes relacionadas con la vacunación de la temporada anterior.

Los autores encontraron que los riesgos de la gripe eran similares para los adultos que fueron vacunados en ambos años y los que no fueron vacunados en ninguno de los años. El patrón fue ligeramente diferente en los niños menores de 9 años, ya que aquellos sin vacunación en ningún año tenían el mayor riesgo de infección.

En resumen, el informe señala que las estimaciones de VE contra la gripe adquirida en la comunidad de todas las severidades fueron menores al 40% y "no estadísticamente diferentes a cero" (debido a los intervalos de confianza que se superpusieron a cero). "Este hallazgo inesperado se observó en una temporada con circulación de cepas de influenza que se consideraron compatibles con las cepas de la vacuna, y donde la evaluación de la efectividad de la vacuna mediante diseños de casos y controles indicó reducciones significativas del 52 al 60% en los resultados de influenza atendidos médicamente en pacientes vacunados de todas las edades."

Monto dijo que las posibles explicaciones para la EV baja dentro de los hogares incluyen que la vacuna puede ser "abrumada" por la exposición continua a un miembro de la familia infectado, particularmente porque los niños transmiten más virus que los adultos.

Dijo que su equipo está trabajando en más estudios sobre la EV de la gripe en la comunidad y los hogares y está recolectando muestras de sangre para examinar las respuestas inmunitarias a la vacunación y la infección, un paso que no fue posible en el estudio actual. Eso puede ayudar a arrojar algo de luz sobre los hallazgos inesperados, dijo. Por ahora, "sólo podemos especular sobre lo que realmente está sucediendo desde el punto de vista de la inmunología".

Monto comentó que el estudio plantea preguntas difíciles. "Recomendamos la vacunación todos los años porque sabemos que la duración de la protección es relativamente corta. ¿Qué debemos hacer si sabemos que vacunarse todos los años quizás no sea la mejor manera de obtener una buena efectividad de la vacuna?" él dijo.

Intrigante y perturbador
En el comentario adjunto, Treanor y Szilagyi llaman a los hallazgos "intrigantes" además de preocupantes. Sugieren algunos factores que pueden ayudar a explicar las diferencias entre los hallazgos actuales y otros estudios de EV, pero dejan en claro que no hay respuestas fáciles.

Treanor y Szilagyi contrastan el enfoque utilizado en el estudio de Michigan con el diseño de casos y controles con prueba negativa, que varias grandes redes de investigación han estado utilizando para evaluar la EV de la gripe. En el último diseño, los pacientes que buscan atención por una enfermedad respiratoria aguda se someten a pruebas de gripe y se determina su estado de vacunación. El enfoque de casos y controles tiene ventajas importantes, pero es "algo incompleto" porque se limita a los casos atendidos por un médico.

En comparación, Ohmit y sus colegas pudieron evaluar la EV frente a enfermedades tanto atendidas por médicos como desatendidas, como es el caso en los ensayos controlados aleatorios (ECA), escriben Treanor y Szilagyi. Pero los hallazgos en este caso fueron "sorprendentemente diferentes" de los de algunos ECA y estudios de casos y controles recientes sobre la EV de la gripe.

Varios sesgos no detectados podrían ayudar a explicar el bajo VE encontrado en el estudio, dicen Treanor y Szilagyi. Por ejemplo, las personas que eligen vacunarse pueden ser más conscientes de su salud y más propensas a reportar enfermedades, en comparación con aquellas que no se vacunan. Además, los hogares que se inscribieron en el estudio, solo el 7% del grupo objetivo, pueden diferir de la población general de alguna manera.

Treanor y Szilagyi dicen que antes se han planteado preocupaciones sobre el posible efecto de la vacunación previa en la VE, particularmente en un estudio de 1979 de estudiantes en internados británicos. Pero los ensayos aleatorizados posteriores no mostraron un efecto consistente.

Dadas las muchas preguntas persistentes sobre la EV de la gripe, tal vez sea el momento de repensar la opinión de que los ensayos aleatorios no son éticos, sugieren los dos comentaristas. "Dado que la efectividad de la vacuna no está clara, [que] los sujetos en tales estudios típicamente tienen un riesgo extremadamente bajo de enfermedad grave, y que se dispone de una terapia antiviral eficaz, quizás [la ética] debería reconsiderarse", escriben.

Se necesita más investigación
Angus Nicoll, MB, director del programa de influenza en el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades en Estocolmo, elogió el estudio y dijo que la cuestión de la vacunación del año anterior claramente necesita más investigación.

"Nuestra conclusión es que la inmunización es lo más eficaz que puede hacer para protegerse [de la gripe], y esto no va a cambiar lo que decimos", dijo Nicoll. Pero agregó: "Es un hallazgo importante, y ahora es necesario analizarlo a más largo plazo y en una cohorte más amplia". Comentó que la pregunta requiere un estudio en una comunidad estable donde la rotación de residentes no sea demasiado alta.

El estudio también ganó elogios de Belongia, quien ha estudiado la VE de la gripe extensamente en la Fundación de Investigación de la Clínica Marshfield en Wisconsin. "Creo que hicieron un buen trabajo con el estudio", dijo. "Los aplaudo por intentar hacer un estudio basado en la comunidad, lo cual es difícil de hacer en estos días".

Estuvo de acuerdo en que el hallazgo de un efecto de la vacunación del año anterior es importante. "Debe examinarse en otras poblaciones y temporadas", dijo. "Las cifras son relativamente pequeñas en este estudio. Como señalan los autores, la mayoría de las personas que se vacunan la reciben año tras año, por lo que puede haber diferencias importantes entre quienes se vacunan repetidamente y quienes recientemente optaron por hacerlo. . "

Como se señaló anteriormente, Belongia estaba particularmente desconcertado de que el VE ajustado general en el estudio de Ohmit, al 31%, fuera solo aproximadamente la mitad de lo que se encontró en los estudios de casos y controles de la misma temporada. "Creo que un mensaje clave es que necesitamos más estudios basados ​​en la comunidad, con resultados confirmados por PCR", dijo.

Otro investigador de la vacuna contra la gripe, Heath Kelly, del Laboratorio de Referencia de Enfermedades Infecciosas de Victoria en Melbourne, Australia, dijo que la sugerencia de que la vacunación del año anterior afecta la VE de la gripe no es nueva, apuntando a un estudio de niños británicos en 1979. Señaló que otra investigación El grupo desarrolló un modelo que sugiere que este efecto está relacionado con la distancia antigénica entre las vacunas actuales y anteriores y los virus circulantes.

Kelly dijo que le pareció "intrigante" que el estudio de Michigan no lograra encontrar un efecto protector significativo de la vacunación ", dado que muchos estudios observacionales en Europa, Canadá y EE. UU. Encontraron una protección moderada contra la influenza confirmada por PCR y asistida por un médico en 2010. -11 temporada ".

Remarcó que el 62% de efectividad observado en los que no fueron vacunados el año anterior es similar a otras estimaciones publicadas, principalmente de programas de vigilancia centinela. "Aunque parece poco probable, ¿podría ser que los esquemas centinela incluyan a una mayoría de personas que no fueron vacunadas previamente?" preguntó.

Otro experto en gripe, Michael T. Osteholm, PhD, MPH, dijo que los hallazgos complican aún más el ya difícil desafío de formular las recomendaciones de vacunación contra la gripe. Osterholm, director del Centro de Investigación y Políticas de Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Minnesota, que publica CIDRAP News, fue el autor principal de un extenso informe de 2012 sobre el panorama de las vacunas contra la influenza y la necesidad de mejores vacunas.

"Estamos en una encrucijada importante en la integración de nuestra ciencia actual de la vacuna contra la influenza con nuestras recomendaciones actuales sobre la vacuna contra la influenza", dijo. "Las cuestiones de la eficacia de la vacuna por edad y por [formulación] de la vacuna, así como el concepto de inmunidad menguante en una temporada determinada, la falta de correlación entre la coincidencia del virus de la vacuna con los virus circulantes y la protección, y la posibilidad de que la vacunación anual repetida disminuya la protección de uno, en lugar de no ser vacunado repetidamente, son todos desafíos inmensos para nosotros hoy.

"Si no retrocedemos y revisamos nuestras recomendaciones de vacunas actuales, creo que podemos perder una gran cantidad de credibilidad tanto con la comunidad médica como con el público en general en cuanto a la confiabilidad de lo que concluye y promueve la salud pública", dijo. dijo. "Esta es exactamente la razón por la que necesitamos vacunas contra la influenza revolucionarias".

Ohmit SE, Petrie JG, Malosh RE, et al. Efectividad de la vacuna contra la influenza en la comunidad y el hogar. Clin Infect Dis, 14 de febrero de 2013 (primera publicación en línea) [Resumen]

Treanor JJ, Szilagyi P. Vacuna contra la influenza: ¿vaso medio lleno o medio vacío? (Comentario editorial) Clin Infect Dis 2013 14 de febrero (primera publicación en línea)


¿Por qué la infección por COVID-19 a veces causa una enfermedad grave y la muerte mientras que la vacuna no lo hace?

El objetivo de un virus es hacer copias de sí mismo, y evolucionó para meterse con el sistema inmunológico innato de su anfitrión para facilitar eso, al suprimirlo o "desregularlo".

"Desafortunadamente, con el SARS-CoV-2, parece que en algunos casos, existe este tipo de depresión o inhibición de nuestra respuesta antiviral, pero sobreactivación de nuestra respuesta inflamatoria", dijo Kelvin. Eso puede resultar en un daño masivo a los tejidos del cuerpo, como los tejidos pulmonares, sin realmente eliminar el virus.

Las partes del virus que desregulan el sistema inmunológico generalmente no están presentes en las vacunas.

In fact, while activating the innate immune system is needed to activate the adaptive immune system, the spike protein alone doesn't do that. That's why compounds called adjuvants, which generate their own "alarm signals" for the innate immune system, are typically added to protein-based vaccines. But vaccine makers try to keep that response to the minimum required.

Prof. Jen Gommerman, Canada Research Chair in Tissue Specific Immunity at the University of Toronto, says the dose of virus or spike protein a person receives is another factor, and may vary a lot in a natural infection.

With vaccines, clinical trials test different doses and settle on the optimal one.

"This dose is calibrated to initiate a good immune response that doesn't make you sick," Gommerman said.

WATCH | Is one vaccine better than the other?

COVID-19: Is one vaccine better than another?


Why flu vaccines don’t protect people for long

The annual influenza vaccine saves lives and spares many people from severe disease, which is why governments and employers promote and subsidize its use. But it’s hardly an ideal vaccine, offering so-so protection that wears off rapidly. A new, one-of-its-kind study, published today in Science , helps explain those shortcomings: A key cell type hidden in bone marrow that quickly kicks into activity after vaccination fades within a few months, researchers found. The discovery could lead to new strategies to increase the vaccine’s durability.

The best vaccines—such as the ones for measles, rubella, and diphtheria—provide almost 100% protection for life. Flu vaccines, however, often don’t exactly match the rapidly evolving influenza virus, so their effectiveness changes each year: In the United States between 2009 and 2019, it ranged from a low of 19% to a high of 60%. And protection wanes quickly: If you live in a temperate region of the world and receive the shot in the early fall, immunity can disappear before the end of that winter.

To better understand the durability problem, Rafi Ahmed, an immunologist at Emory University School of Medicine, homed in on a type of B cell that resides in the bone marrow and whose role Ahmed helped uncover in 1996. B cells make antibodies that can attach to and disable viruses. Ahmed focused on a type of B cell called bone marrow plasma cells (BMPCs), which continuously produce antibodies after an infection or vaccination. So-called memory B cells also produce antibodies and are created the same way, but in contrast to BMPCs, they do not steadily pump out the protective proteins. Instead, as their name implies, memory B cells that are trained to recognize a specific virus kick into gear only when they’re re-exposed to it. It takes them several days after an infection to produce high levels of antibodies—a disadvantage in influenza, which can cause disease rapidly.

To the surprise and disbelief of many, Ahmed’s group showed in 1996 that some BMPCs can live for many years, meaning they could, in theory, confer long-lasting immunity. Whether influenza vaccines trigger high levels of BMPCs and if so, whether the cells are the long-lived variety was a mystery, however.

Ahmed and colleagues repeatedly examined the bone marrow and blood of 53 volunteers aged between 20 and 45 years old in the weeks and months before and after they received influenza vaccines. (Some people participated over more than one flu season.) The study was no fun for the participants: Removing fluid from within a bone is a challenging and painful procedure that involves piercing the pelvic bone with a special needle. “The logistics … were very difficult, and I think nobody will ever try to do the same thing again,” Ahmed says.

Rino Rappuoli, chief scientist at GlaxoSmithKline Vaccines, says he knows of no other study that sampled bone marrow for vaccine research. “Rafi’s work is great and pioneering,” Rappuoli says.

The researchers found spikes of BMPCs specific for influenza 4 weeks after immunization. But after 1 year, the new cells were virtually gone. Rappuoli and others aren’t particularly surprised by this but welcome the evidence. “This finding tracks nicely with the observed rapidly waning [blood] antibody titers and decreasing protection in humans after getting the flu vaccine,” says Adam Wheatley, an immunologist at the University of Melbourne. “It’s a really nice piece of work.”

The study “helps define the landscape” of the flu vaccine’s lousy durability, says Mark Slifka, an immunologist at Oregon National Primate Research Center who earned his Ph.D. with Ahmed more than 20 years ago but was not involved with this work. “They chipped away at the stone in terms of understanding why the immune response is short-lived,” Slifka says.

But Slifka thinks the BMPC population stimulated by vaccines likely has a small proportion of long-lived cells, undetected in this study, that could offer more enduring protection. The way to boost their presence is to goose the system so that it makes more BMPCs overall, he says. One possible way to do this is with adjuvants, additives to vaccines that act as irritants, ramping up the immune response. It also may help to increase the amount of viral proteins in the vaccines, he says.

The first influenza vaccines, developed in the 1940s, used adjuvants. They contained killed flu viruses mixed it with a water-in-oil emulsion called “incomplete Freund’s.” But the adjuvant caused ulcers at the injection site, so it was dropped from later vaccines. To further reduce unwanted reactions, researchers also stopped injecting the entire killed virus, replacing it with only the surface proteins from the virus. The resultant vaccines had fewer viral proteins and no immune-boosting agents. These vaccines, used widely today, cause far fewer side effects—but they came at a steep cost, says Slifka, who last year published a review article that hammered in these points. “We’ve damaged the immunogenicity and the durability of the response.”

But for the past 2 decades, improved adjuvants have found their way into licensed vaccines. A revamped influenza vaccine that has an oil-in-water adjuvant—the water shields the oil and makes it safer—has been used in Italy since 1997 and was approved by European and U.S. regulators in 2000 and 2015, respectively. But whether it’s able to trigger long-lasting BMPCs is unclear. No one in Ahmed’s study received this product—when the project began, it wasn’t even licensed in the United States—which is “a pity,” Rappuoli says.

“It’s totally crazy” that most commonly used influenza vaccines don’t include an adjuvant, Ahmed says. “I’m hoping that things will change in the influenza vaccine world, and 10 years from now, you will not be getting any nonadjuvanted vaccines. This has been going on for years. It’s hard to change the industry.”


Which offers more protection: Vaccination or natural immunity?

Credit: Modern Healthcare

Let’s start by demonstrating the pandemic’s continuing politicization with the Tweets of the Senator from Kentucky.

Perhaps a more interesting question is whether there are advantages or disadvantages to natural versus artificial, i.e., vaccinated immunity?

The short answer is that it makes no difference to our immune system. Whether the antigen is a virus or bacteria, or a snippet of same, made by man, the immune system recognizes it as foreign and “does its thing.” Its thing, of course, is to develop an immune response. That transformation occurs in the bloodstream and lymph nodes irrespective of whether the antigen got in from our nose, mouth, digestive tract, lung, or via a needle.

That said, there are a few differences. Natural immunity requires enough antigen, viral or bacterial, to be identified and cause the immune system to respond. More antigen gives a more robust response. But that response varies several-fold – a mild case involving minimal symptoms may result in more of a half-hearted natural immunization than you would hope for.

Before considering the variability of response, let’s dig into the cost of natural immunity – you have to be infected and may suffer significant consequences. When looking at a lethal disease, like COVID-19, or infection with substantial morbidity, like brain damage from measles or paralysis from polio, the cost can be quite high. Vaccines are far safer than acquiring immunity by becoming ill. That is the tradeoff underlying the fight over letting herd immunity develop naturally. Herd immunity will develop, but there are going to be a lot of deaths along the way.

Credit: AFP

For most immunities, vaccines not only are safer but produce a more robust response. This includes vaccines for HPV, tetanus, and pneumonia mumps is an exception. The other benefit of a vaccine over natural immunity is its standardization. First, unlike acquiring natural immunity, you can choose when you get vaccinated. Second, while natural immunity provokes a range of responses, vaccines are designed to create the most significant immune response without safety concerns.

For the COVID-19 vaccines, there remain two questions. How long will the immunity last? We don’t know yet, but only time will tell. Again, most vaccines confer equally long-lasting immunity. The two mRNA vaccines are targeted at the spike protein. Natural immunity can target the spike and other viral shapes, which might allow natural immunity to protect against some variants again, we do not know. What we do know is that getting your immunity by contracting COVID-19 is a crapshoot being vaccinated is exceedingly efficacious and safe.

“Because vaccines are made using parts of the viruses and bacteria that cause disease, the ingredient that is the active component of the vaccine that induces immunity is natural. However, critics point to other ingredients in vaccines or the route of administration as being unnatural.”

– Immune System and Health Children’s Hospital of Philadelphia

Vaccines include three common ingredients, an adjuvant, a stabilizer, and, often, a preservative. The Pfizer vaccine contains no adjuvant you might think of the first dose priming your immune system for the second although the first confers significant immunity. Instead of a stabilizer, the mRNA is wrapped in a bit of fat with some salts and sugar, called a nanoparticle. It contains no preservatives. Moderna’s vaccine is essentially the same, differing in the elements of the nanoparticle. Johnson & Johnson’s vaccine uses a different delivery method for the antigen. It makes use of an adenovirus –one that causes the common cold and that has been attenuated to cause no symptoms. It is stabilized using a sugar, and the preservative is a citrate commonly found in food.

“I believe that morally everyone must take the vaccine. It is the moral choice because it is about your life but also the lives of others.”

– Pope Francis

Catholics have raised concern about the J&J product because the vaccine’s production involves using a cell line obtained from aborted fetal tissue. The initial statements by local church officials were mixed messages. In 2005 the Vatican’s Pontifical Council of Life indicated that there were “Degrees of Cooperation with Evil” – that the further one was from the act of abortion, the less evil the involvement. The Pope has stated, and now the US Catholic leadership has concurred, that a devout Catholic should choose a different vaccine when given a choice. Still, when there is no choice, the Johnson & Johnson vaccination is “morally acceptable.”

But I will give the last word on the topic to ACSH friend Dr. Paul Offit – the Director of the Vaccine Education Center and professor of pediatrics in the Division of Infectious Diseases at Children’s Hospital of Philadelphia.

Dr. Charles Dinerstein, M.D., MBA, FACS is Senior Medical Fellow at the American Council on Science and Health. He has over 25 years of experience as a vascular surgeon. He completed his MBA with distinction in the George Washington University Healthcare MBA program and has served as a consultant to hospitals. While no longer clinically active, he has had his writing featured at KevinMD and Doximity. Follow him on Twitter @CRDtoday

A version of this article was originally posted at the American Council on Science and Health and has been reposted here with permission. The ACSH can be found on Twitter @ACSHorg

El GLP presentó este artículo para reflejar la diversidad de noticias, opiniones y análisis. El punto de vista es del autor. El objetivo del GLP es estimular un discurso constructivo sobre cuestiones científicas desafiantes.


What Getting The Flu Vaccine Every Year Does To Your Immunity

Getting a flu vaccine is like wearing underwear. Just because you did it last year, doesn't mean you shouldn't do it this year.

Also, similar to underwear, the protection offered by a flu vaccine does not last forever. While the duration of protection can vary significantly from person to person, in some cases, the protection may wear off in 6 months or so, which is still much longer than you should wear a pair of underwear. That's one reason why you should get a flu vaccine every year. Assuming that you are 6 months and older because you can read this and you don't have a medical reason (e.g., life threatening allergy) to not get the vaccine.

Another reason is that strains of the flu virus are like reality television stars. Different ones come and go from year to year. Therefore, the strains in a flu vaccine and thus the strains that you end up being protected against vary from year to year.

And if you are worried that getting the flu vaccine every year will somehow reduce your immunity against the flu, look at the study just published in Red JAMA abierta. In fact, don't just look at it, read it.

For the study, a research team recruited kids who had visited outpatient clinics at Baylor Scott & White Health (Temple, Texas), the Marshfield Clinic Research Institute (Marshfield, Wisconsin), the Vanderbilt University Medical Center (Nashville, Tennessee), and Wake Forest School of Medicine (Winston-Salem, North Carolina) during the 2013-2014, 2014-2015, and 2015-2016 flu seasons. In order to qualify for the study, a kid had to have a fever and an acute respiratory illness and be real kids (ages 2 to 17 years) instead of just really immature adults.

The research team ended up enrolling 3369 children in the study. Each kid received a flu test. The researchers checked whether each kid had received the flu vaccine the prior year. This allowed the researchers to divide the kids into 4 groups, based on whether they had received the flu vaccine the enrollment year and the year prior:

  • Received the vaccine both the enrollment year and the prior year.
  • Received the vaccine just the enrollment year
  • Received the vaccine only the prior year.
  • Did not receive the vaccine either year

About 23% (or 772) of the kids ended up testing positive for influenza. Around half (or 1674) had received the flu vaccine. The kids could have received one of two different types of flu vaccine each year: the one with the live but weakened virus that is squirted up your nose and the one with the dead virus that is injected into your arm.

The Flumist vaccine is back this year. (Photo by Jeff Gritchen/Digital First Media/Orange County . [+] Register via Getty Images)

The researchers tried to estimate the effectiveness of the flu vaccine by comparing the percentage of people who ended up testing positive for influenza among those who got the vaccine versus those who did not get the vaccine during enrollment year. Of course, this is a somewhat indirect way to estimate the effectiveness of the flu vaccine. Plus, kids visiting a clinic for a fever and respiratory illness do not necessarily represent the general population.

Nonetheless, the study found no evidence that getting the vaccine the prior year reduced the effectiveness of the vaccine the subsequent year. In other words, based on the study results, getting the vaccine last year won't make the vaccine less effective and you more likely to get the flu this year. In fact, the study results suggested that getting the vaccine the prior year may help further boost the vaccine's protection against the certain types of influenza, the B types.

So, why not get the flu vaccine each and every year, as the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recommends? And change your underwear much, much more frequently. If you want to maximize your immunity against the flu, you have to get the vaccine each and every year. There is just no other scientifically proven way to substantially boost your immunity against this virus that could potentially kill you no matter how healthy you may be. Sure, keeping healthy by eating well and staying physically active can help to some degree. But a supplement, a particular food item, or magic potion will not offer you the same immunity against the flu that a vaccine can. Don't listen to those selling supplements who are making claims of protection against the flu that have no real supporting scientific evidence. Like underwear that's been on too long, a lot of the bogus flu protection claims out there can get pretty stinky.


Did seasonal flu vaccination increase the risk of infection with pandemic H1N1 flu?

Did seasonal flu vaccination increase the risk of infection with pandemic H1N1 flu?

In September 2009, news stories reported that researchers in Canada had found an increased risk of pandemic H1N1 (pH1N1) influenza in people who had previously been vaccinated against seasonal influenza. Their research, consisting of four different studies, has now undergone further scientific peer review and is published in the open access journal Medicina PLoS.

Did previous vaccination against seasonal flu increase the risk of getting pH1N1 flu? Based on these studies -- conducted by a large network of investigators across Canada led by Principal Investigator Danuta Skowronski of the British Columbia Centre for Disease Control in Vancouver, in collaboration with provincial leads Gaston De Serres in Quebec, Natasha Crowcroft in Ontario and Jim Dickinson in Alberta -- the answer remains: "possibly."

In a school outbreak of pH1N1 in spring 2009, people with cough and fever were found to have received prior seasonal flu vaccination more often than those without. Several public health agencies in Canada therefore undertook four additional studies during the summer of 2009 to investigate further. Taken together, the four studies included approximately 2,700 people with and without pH1N1.

The first of the studies used an ongoing sentinel monitoring system to assess the frequency of prior vaccination with the 2008-09 seasonal vaccine in people with pH1N1 influenza (cases) compared to people without evidence of infection with an influenza virus (controls). This study confirmed that the seasonal vaccine provided protection against seasonal influenza, but found it to be associated with an increased risk of approximately 68% for pH1N1 disease.

The further 3 studies (which included additional case-control investigations in Ontario and Quebec, as well as a transmission study in 47 Quebec households where pH1N1 influenza had occurred) similarly found between 1.4-2.5 times increased likelihood of pH1N1 illness in people who had received the seasonal vaccine compared to those who had not. Prior seasonal vaccination was not associated with an increase in hospitalization among those who developed pH1N1 illness.

These studies do not show whether there was a true cause-and-effect relationship between seasonal flu vaccination and subsequent pH1N1 illness (as might occur if, for example, the seasonal vaccine modified the immune response to pH1N1), or whether the observed association was not a result of vaccination, but was instead due to differences in some unidentified factor(s) among the groups being studied.

If the findings from these studies are real they raise important questions about the biological interactions between pre-existing and novel pandemic influenza strains. The researchers note, however, that the World Health Organization has recommended that pH1N1 be included in subsequent seasonal vaccine formulations. This will provide direct protection against pH1N1 and thereby obviate any risk that might have been due to the seasonal vaccine in 2009, which did not include pH1N1.

In an accompanying commentary in Medicina PLoS, Lone Simonsen and Cécile Viboud, who were not involved in the studies, write: "Given the uncertainty associated with observational studies, we believe it would be premature to conclude that increased the risk of 2009 pandemic illness, especially in light of six other contemporaneous observational studies in civilian populations that have produced highly conflicting results." They conclude that "this perplexing experience should teach us how to best react to disparate and conflicting studies and prepare us for the next public health crisis, so that we can better manage future alerts for unexpected risk factors."

Funding: This project was funded by the Canadian Institutes of Health Research, the British Columbia Ministry of Health and the British Columbia Centre for Disease Control, Alberta Health and Wellness, the Ontario Agency for Health Protection and Promotion, the Ontario Ministry of Health and Long Term Care, the Ministère de la santé et des services sociaux du Québec, the Institut national de santé publique du Québec and the Fonds de la recherche en santé du Québec (FRSQ). Although agencies of the investigators provided infrastructure in support of the reported studies, the funders did not have a role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Fuente de la historia:

Materiales proporcionados por Public Library of Science. Nota: El contenido puede editarse por estilo y longitud.