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El daño de las células cancerosas


Leí sobre la biología molecular del cáncer y tengo un lío en la cabeza y muchas preguntas ...

Mi pregunta principal es

¿El daño de las células cancerosas está en la secuencia del ADN o en la expresión génica (microARN)? o incluso algo más?

Gracias:)


El cáncer se define comúnmente como la replicación celular desinhibida causada por mutaciones en el genoma.

Los genes en los que se han identificado mutaciones causantes de cáncer se conocen como oncogenes; la base de datos COSMIC (Catálogo de mutaciones somáticas en cáncer) enumera todos los oncogenes conocidos (547 hasta la fecha, 23 de enero de 2015, ¡1% de todos los genes humanos!) [1].

los efecto de una mutación particular sería alterar de alguna manera la expresión de un gen o genes. Esto puede ser directamente, por ejemplo, haciendo que un gen supresor de tumores sea incapaz de cumplir su función [2], o indirectamente, por ejemplo, afectando los mecanismos epigenéticos que a su vez afectan la expresión de genes implicados en la regulación del ciclo celular [3].

Que yo sepa, el cáncer no es "causado" simplemente por un cambio en la expresión de un gen, aunque puede estar mediado por él. El cambio en la expresión o eficacia de un gen (como el supresor de tumores p53) que da como resultado una división celular descontrolada es causado por mutaciones a nivel genómico.

¿Qué causa las mutaciones?

Muchos factores pueden causar mutaciones, desde sustancias químicas (p. Ej., Del humo del cigarrillo, no solo restringido a los pulmones [4]) hasta errores en la maquinaria de replicación del ADN cuando las células somáticas se someten a una división celular normal [5].

La última referencia allí proporciona evidencia muy convincente de que algunos tejidos están más predispuestos al cáncer que otros; los tejidos con mayor recambio celular (y por lo tanto requieren más división celular) tienen una mayor incidencia de cáncer; consulte la figura de [5] a continuación. Esta cifra separa el "cáncer de pulmón" en dos grupos para mostrar que incluso los no fumadores tienen riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, pero no tan alto como los que fuman.


  1. http://cancer.sanger.ac.uk/cancergenome/projects/census/
  2. Muller, P.A.J .; Vousden, K.H. (2013) mutaciones de p53 en el cáncer. Nat Cell Biol. 15:2-8
  3. Hamamoto, R .; Saloura, V .; Nakamura, Y. (2015) Funciones críticas de la metilación de lisina de proteínas no histonas en la tumorigénesis humana. Nat Rev Cáncer. 15:110-124
  4. Informe del Reino Unido sobre la investigación del cáncer sobre el tabaquismo y el cáncer
  5. Tomasetti, C. y Vogelstein, B. (2015) La variación en el riesgo de cáncer entre los tejidos puede explicarse por el número de divisiones de células madre. Ciencias 347, 78-81

Efectos biológicos de la radiación en las células cancerosas.

Con el desarrollo de la oncología radioterapéutica, la tecnología informática y la tecnología de imágenes médicas, la radioterapia ha logrado grandes avances. La investigación sobre el impacto y el mecanismo específico de la radiación en los tumores se ha convertido en un tema central en la terapia del cáncer. Según la visión tradicional, la radiación puede afectar directamente la estructura de la doble hélice del ADN, que a su vez activa los sensores de daño del ADN para inducir la apoptosis, la necrosis y el envejecimiento o afecta los eventos de mitosis normales y, en última instancia, vuelve a cablear varias características biológicas de las células neoplasias. Además, la irradiación daña las estructuras subcelulares, como la membrana citoplasmática, el retículo endoplásmico, el ribosoma, las mitocondrias y el lisosoma de las células cancerosas para regular diversas actividades biológicas de las células tumorales. Estudios recientes han demostrado que la radiación también puede cambiar el fenotipo, la inmunogenicidad y el microambiente de las células tumorales, alterando así globalmente el comportamiento biológico de las células cancerosas. En esta revisión, nos centramos en los efectos de la radiación terapéutica en las características biológicas de las células tumorales para proporcionar una base teórica para la terapia combinada e inaugurar una nueva era en oncología.


Inestabilidad genómica y cáncer: una introducción

La inestabilidad genómica se refiere a una mayor tendencia de alteraciones en el genoma durante el ciclo de vida de las células. Es una de las principales fuerzas impulsoras de la tumorigénesis. Durante una división celular, la inestabilidad genómica se minimiza mediante cuatro mecanismos principales: replicación del ADN de alta fidelidad en la fase S, segregación cromosómica precisa en la mitosis, reparación sin errores del daño esporádico del ADN y progresión coordinada del ciclo celular. Esta introducción resume los principales procesos moleculares que contribuyen a estos mecanismos en el contexto de la prevención de la inestabilidad genómica y la tumorigénesis.

La inestabilidad genómica como una de las principales fuerzas impulsoras de la tumorigénesis

El objetivo final de la división celular para la mayoría de las células somáticas no cancerosas es duplicar con precisión el genoma y luego dividir uniformemente el genoma duplicado en las dos células hijas. Esto asegura que las células hijas tengan exactamente el mismo material genético que su célula madre. Si no se logra este propósito, o la frecuencia anormalmente alta de errores durante este proceso, se producirán diversas formas de alteraciones del genoma en las células hijas. Esas alteraciones incluyen, entre otras, diversas formas de mutaciones en genes específicos, amplificaciones, deleciones o reordenamientos de segmentos cromosómicos, ganancia o pérdida de un cromosoma completo, etc. La acumulación de estas alteraciones genómicas puede causar desregulación de la división celular, el desequilibrio entre el crecimiento y la muerte celular y el cáncer. La inestabilidad genómica se define como un proceso propenso a cambios genómicos o una mayor propensión a alteraciones genómicas. Durante la división celular, la inestabilidad genómica se asocia con el fracaso de las células parentales para duplicar con precisión el genoma y distribuir con precisión el material genómico entre las células hijas.

En los tejidos normales, las divisiones celulares están estrictamente reguladas para evitar la transformación neoplásica o la tumorigénesis. Como se simplifica en la Figura 1, el proceso molecular de tumorigénesis puede verse como la acumulación de alteraciones genómicas durante una serie de divisiones celulares. La (s) alteración (es) de genes críticos en una célula progenitora puede transformar una célula normal en una célula precancerosa. Aunque es posible que las células precancerosas no se consideren clínicamente cancerosas, los cambios genómicos adicionales permitirían que algunas de ellas obtengan más ventajas de crecimiento. Por tanto, esta nueva población de células neoplásicas puede progresar a un estado clínico que puede diagnosticarse como cáncer. Las alteraciones genéticas adicionales entre las células cancerosas pueden dar como resultado subpoblaciones de células con propiedades aún más agresivas. Por lo tanto, la acumulación de alteraciones genómicas no solo es un sello distintivo, sino también una fuerza impulsora de la tumorigénesis. Un punto crítico en este modelo es que pueden ocurrir diversas formas de cambios genéticos y acumularse en distintos subconjuntos de poblaciones celulares durante la transformación y progresión neoplásica. Esto explica los diversos antecedentes genéticos entre las células cancerosas, lo que contribuye a la heterogeneidad observada en el cáncer.

El cáncer como enfermedad de inestabilidad genómica y su implicación para las intervenciones oncológicas.

El cáncer como enfermedad de inestabilidad genómica y su implicación para las intervenciones oncológicas.

Principales mecanismos utilizados para mantener la integridad genómica

Debido a que el cáncer es el resultado del crecimiento celular descontrolado y la acumulación de alteraciones genómicas durante la división celular es una fuerza impulsora de la tumorigénesis, comprender cómo se mantiene la estabilidad genómica durante las divisiones celulares es fundamental para revelar los mecanismos por los cuales se previene la tumorigénesis durante el crecimiento normal del tejido. . En principio, las células de mamíferos normales recurren principalmente a cuatro mecanismos para mantener su estabilidad genómica durante la división celular (como se describe en la Figura 2): (i) alta fidelidad de la replicación del ADN en la fase S, (ii) distribución precisa de los cromosomas entre células hijas durante la mitosis, (iii) reparación sin errores del daño esporádico del ADN a lo largo del ciclo celular, y (iv) progresión del ciclo celular y control de puntos de control. Otros mecanismos, como la desregulación del control del destino celular, incluida la apoptosis y la senescencia, pueden verse como consecuencias de la inestabilidad genómica y pueden contribuir aún más a la ventaja de crecimiento de las células cancerosas. Entre cada uno de los cuatro mecanismos principales, están involucrados múltiples procesos moleculares.

Descripción general de los principales mecanismos para mantener la estabilidad genómica durante el ciclo celular.

Descripción general de los principales mecanismos para mantener la estabilidad genómica durante el ciclo celular.

Fidelidad de la replicación del ADN

En la fase S, todo el ADN genómico se duplica con precisión una y solo una vez por ciclo celular. Cualquier tendencia a errores en este proceso constituiría inestabilidad genómica. Los principales mecanismos para minimizar las alteraciones genómicas en asociación con la replicación del ADN son los siguientes. (i) Alta fidelidad de las actividades de corrección de pruebas y emparejamiento de bases mediante ADN polimerasas. (ii) La maquinaria de reparación de desajustes para corregir no solo las bases desacopladas, sino también las estructuras de ADN secundarias resultan del deslizamiento de la replicación, especialmente en las secuencias de ADN repetidas. (iii) Resolución oportuna de bifurcaciones de replicación estancadas. Las horquillas de replicación de ADN a menudo se detienen o incluso colapsan después de encontrar varias formas de bloqueos de replicación. Estas horquillas de replicación estancadas deben reiniciarse a tiempo para garantizar la duplicación completa del genoma y minimizar la posibilidad de un colapso adicional que pueda causar alteraciones del genoma. Este proceso requiere las proteínas involucradas en la recombinación homóloga y otros procesos de reparación del ADN. (iv) Maduración de fragmentos de Okazaki. Durante la síntesis de ADN, la hebra rezagada se duplica en forma de múltiples fragmentos de Okazaki. En el extremo 5 'de cada fragmento de Okazaki, hay un cebador de ARN y un segmento de ADN corto (es decir, segmento α) sintetizados por una ADN polimerasa de baja fidelidad. Los cebadores de ARN y los segmentos α se eliminarán antes de que se liguen los fragmentos de Okazaki. La disfunción en la maduración del fragmento de Okazaki puede contribuir a alteraciones genómicas. (v) Mecanismos de concesión de licencias de replicación para garantizar que todo el genoma se duplique por completo una vez y solo una vez por ciclo celular. Es probable que esta regulación esté controlada por el ensamblaje del complejo de prerreplicación en los sitios de origen de la replicación antes de la fase S. (vi) Reensamblaje coordinado de cromosomas a partir de ADN recién sintetizado. (vii) Otros mecanismos como el mantenimiento de los telómeros y la duplicación de firmas epigenéticas en el ADN y la cromatina de nueva síntesis también se consideran críticos para la fidelidad de la replicación.

Segregación precisa de cromosomas en la mitosis

Una vez que el ADN y los cromosomas se duplican en la fase S, la siguiente fase crítica en la división celular susceptible a la inestabilidad genómica es la mitosis. Durante la mitosis, las cromátidas hermanas se distribuyen por igual en las células hijas. Esto está coordinado por muchos procesos que incluyen: (i) condensación de cromosomas, (ii) cohesión de cromátidas hermanas, (iii) duplicación y separación del centrosoma, (iv) ensamblaje y unión de cinetocoros, (v) formación y punto de control del huso, (vi) segregación de cromosomas , (vii) citocinesis, etc. La desregulación de cualquiera de estos procesos causaría una mala segregación de las cromátidas e inestabilidad cromosómica en las formas de aneuploidía y poliploidía, que se observan comúnmente en el cáncer. Cabe destacar que algunas de las aberraciones cromosómicas asociadas con la inestabilidad genómica mostradas durante la mitosis pueden ser una consecuencia de defectos en la fase S. Por ejemplo, se cree que la duplicación de centrosomas está coordinada con la replicación del ADN, y una resolución deficiente de los intermediarios de replicación antes de la entrada a la mitosis aumentaría el riesgo de errores mitóticos.

Reparación sin errores de daños esporádicos en el ADN

A lo largo del ciclo celular, el genoma encuentra diversas formas de daños en el ADN espontáneos e inducidos. Cuando estos daños no se reparan, no solo afectarán las funciones celulares, sino que también aumentará el riesgo de errores durante la replicación del ADN y la segregación cromosómica. Los daños en el ADN se reparan mediante varias vías de reparación bien definidas, que incluyen reparación por escisión de bases, reparación por escisión de nucleótidos, reparación de rotura de doble hebra del ADN (DSB), etc. Considerarse daño químico al ADN, se asocia principalmente con la replicación.

Es importante para la inestabilidad genómica que el resultado de la reparación del ADN varía. La finalización de algunos de los procesos de reparación para reparar los daños químicos en la doble hélice del ADN puede causar alteraciones en la secuencia del ADN o reordenamientos de los segmentos del genoma. Este tipo de reparación se conoce como reparación "propensa a errores". Claramente, su resultado puede contribuir a la inestabilidad genómica, aunque puede prevenir más alteraciones genómicas que de otro modo surgirían del daño inicial del ADN. Por el contrario, otros procesos de reparación pueden no solo reparar el daño químico del ADN, sino también preservar la estructura original del genoma, que se considera una reparación "libre de errores". Un ejemplo es la reparación de las DSB de ADN. Se considera que la reparación por recombinación homóloga de DSB es menos probable que cause alteraciones genómicas y, por lo tanto, "libre de errores". Por otro lado, la vía de unión de extremos no homóloga tiene un alto riesgo de producir mutaciones y / o reordenamientos del genoma, por lo que es "propensa a errores". Sin embargo, esta clasificación se basa en el riesgo relativo de producir errores. Hay que tener en cuenta que la reparación "propensa a errores" no siempre produce errores y la reparación "sin errores" a veces indudablemente provoca errores.

Las actividades de las vías de reparación y su coordinación con otras funciones celulares (como la progresión del ciclo celular y la muerte celular) están reguladas por una red de señalización de daños en el ADN. La desregulación de esta red perjudicaría significativamente el esfuerzo coordinado para reparar el daño del ADN, por lo que puede contribuir a la inestabilidad genómica.

Además de sus implicaciones en la inestabilidad genómica y la tumorigénesis, las vías de reparación del daño del ADN son muy relevantes para la terapia del cáncer. La radiación y muchos agentes quimioterapéuticos se utilizan para la terapia del cáncer debido a su capacidad para dañar el ADN de las células cancerosas. Por tanto, la capacidad de reparación es un determinante crítico en el resultado terapéutico. La inhibición dirigida de una vía apropiada de reparación del ADN en las células cancerosas se considera una forma eficaz de mejorar la eficacia terapéutica.

Puntos de control para coordinar la progresión del ciclo celular

Debido a que la división celular se realiza de manera ordenada, la progresión del ciclo celular está altamente coordinada. La entrada prematura de una célula en la siguiente fase del ciclo celular daría lugar a una propensión significativa a las alteraciones genómicas. Los puntos de control del ciclo celular se construyen para garantizar que la progresión de una fase a la siguiente se realice bajo una condición de riesgo mínimo de alteración genómica. Esto se logra retrasando la entrada a la siguiente fase hasta que se eliminen los factores de riesgo (como daño del ADN en la fase G1 / S / G2, anomalía del huso antes de la anafase, etc.). Otra función importante del punto de control del ciclo celular es desencadenar de manera efectiva algunos procesos (por ejemplo, apoptosis, catástrofe mitótica y senescencia) para eliminar las células gravemente dañadas o de alto riesgo del grupo en división.

Los mecanismos de varios puntos de control del ciclo celular están bien establecidos. El punto de control G1 / S es restringir que las células dañadas entren en la fase S, ya que las células con daño en el ADN tendrían un riesgo mucho mayor de errores de replicación del ADN. Mantiene las células en el límite G1 / S hasta que se eliminan el daño del ADN y los factores de alto riesgo, o desencadena la apoptosis y la senescencia para eliminar las células gravemente dañadas del conjunto de ciclos. El punto de control G2 / M evita que las células entren prematuramente en la mitosis y, de esta manera, minimiza los errores de segregación cromosómica. El punto de control intra-S ayuda a retrasar la activación de los orígenes de replicación o ralentiza la duplicación del ADN durante la fase S para minimizar los errores de replicación. El punto de control del huso mitótico asegura la función normal del huso para minimizar los errores de segregación cromosómica. El punto de control posmitótico puede evitar que las células hijas de la mitosis anormal entren en la siguiente interfase. Todos estos puntos de control son esenciales para reducir la inestabilidad genómica durante la progresión del ciclo celular.

El número actual de JMCB

Como se señaló anteriormente, la relación entre la inestabilidad genómica y el cáncer es compleja. Implica casi todos los aspectos importantes de la biología celular y molecular. En este número especial, recopilamos nueve artículos de revisión para cubrir algunos aspectos relacionados con la replicación del ADN, la respuesta al daño del ADN y la reparación, y para ejemplificar sus implicaciones en la terapia del cáncer. Los temas específicos son: reinicio de horquillas de replicación estancadas, licencia de replicación, maduración de fragmentos de Okazaki, helicasas RecQ y Blm en la resolución de horquillas de replicación estancadas, proteína de punto de control RAD9 en tumorigénesis, regulación de microARN de p53, regulación epigenética de reparación de daños en el ADN, polimorfismo de reparación de ADN y riesgo de cáncer, y letalidad sintética y viabilidad en el contexto de la tumorigénesis y la terapia. Aunque la regulación de la mitosis y los puntos de control del ciclo celular son partes integrales del sistema de mantenimiento de la estabilidad del genoma, las revisiones en estos aspectos no se incluyen debido a la limitación de espacio.


Revisión del capítulo

En este capítulo, aprendió sobre las estructuras y funciones de los órganos del sistema tegumentario. Específicamente, aprendiste que:

  • El sistema tegumentario consta de piel, cabello y uñas. Las funciones del sistema tegumentario incluyen proporcionar una cubierta protectora para el cuerpo, detectar el medio ambiente y ayudar al cuerpo a mantener la homeostasis.
  • Las principales funciones de la piel son prevenir la pérdida de agua del cuerpo, actuar como barrera a la entrada de microorganismos, sintetizar vitamina D, bloquear la luz ultravioleta y ayudar a regular la temperatura corporal.
  • La piel consta de dos capas distintas: una capa externa más delgada llamada epidermis y una capa interna más gruesa llamada dermis.
    • La epidermis está formada principalmente por células epiteliales llamadas queratinocitos, que producen queratina. Se forman nuevos queratinocitos en la parte inferior de la epidermis. Se llenan de queratina y mueren a medida que ascienden hacia la superficie de la piel, donde forman una capa protectora e impermeable.
    • La dermis se compone principalmente de tejidos conectivos resistentes que proporcionan fuerza y ​​estiramiento y casi todas las estructuras de la piel, incluidos los vasos sanguíneos, los receptores sensoriales, los folículos pilosos y las glándulas sebáceas y sudoríparas.
    • La capa más interna de la epidermis es el estrato basal, que contiene células madre que se dividen para formar nuevos queratinocitos. La siguiente capa es el estrato espinoso, que es la capa más gruesa y contiene células de Langerhans y queratinocitos espinosos. A esto le sigue el estrato granuloso, en el que los queratinocitos se llenan de queratina y comienzan a morir. El estrato lúcido es el siguiente, pero solo en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Consiste en queratinocitos muertos traslúcidos. La capa más externa es el estrato córneo, que consta de queratinocitos planos, muertos y muy compactos que forman una barrera resistente e impermeable para el resto de la epidermis.
    • La melanina es el principal pigmento que determina el color de la piel humana. Sin embargo, los pigmentos de caroteno y hemoglobina también contribuyen al color de la piel, especialmente en la piel con niveles bajos de melanina.
    • La superficie de la piel sana normalmente está cubierta por un gran número de bacterias que representan alrededor de 1.000 especies de 19 filos. Las diferentes áreas del cuerpo proporcionan diversos hábitats para los microorganismos de la piel. Por lo general, los microorganismos de la piel se controlan unos a otros a menos que se altere su equilibrio.
    • El crecimiento del cabello comienza dentro de un folículo cuando las células madre dentro del folículo se dividen para producir nuevos queratinocitos.
    • El tallo del cabello tiene tres zonas: la zona más externa llamada cutícula, la zona media llamada corteza y la zona más interna llamada médula.

    Ahora que ha aprendido sobre los órganos en la superficie del cuerpo, lea el siguiente capítulo para viajar al interior y aprender sobre el sistema esquelético, que nos protege y apoya internamente, entre otras funciones.


    Programa de biología de células cancerosas

    El Programa de Biología Celular de Cáncer de DF / HCC utiliza enfoques moleculares, bioquímicos y basados ​​en células para comprender mejor la patogénesis del cáncer y aplicar este conocimiento a la terapéutica del cáncer. El Programa facilita colaboraciones que canalizan los descubrimientos básicos a la clínica o las observaciones de la mina realizadas en la clínica para los descubrimientos fundamentales. El programa fomenta la colaboración de los miembros con investigadores clínicos y traslacionales que aportan un conocimiento profundo de las características clínicas de enfermedades específicas. Los miembros han obtenido numerosas subvenciones colaborativas, han publicado una cantidad significativa de artículos colaborativos y se han asociado con los investigadores clínicos y la industria farmacéutica para iniciar múltiples estudios preclínicos.

    Los esfuerzos para lograr los objetivos específicos del Programa se centran en la funcionalización del genoma del cáncer, que incluye estudios mecanicistas detallados que se basan en la riqueza de nueva información genómica para investigar los mecanismos de señalización del cáncer, y el desarrollo de nuevas tecnologías a nivel de sistemas que permitan el análisis de estos. caminos. Actualmente, hay más de 100 miembros del Programa de Biología Celular del Cáncer.

    Serie de seminarios DF / HCC Conectando la comunidad científica

    La serie de seminarios DF / HCC Connect: Science ofrece participación remota a través de Zoom (cree una cuenta aquí) para reunir a nuestra comunidad de profesores, aprendices y personal de laboratorio durante este difícil.


    4. Efectos perjudiciales de los radicales libres en la salud humana

    Como se dijo anteriormente, si en exceso, los radicales libres y oxidantes dan lugar a un fenómeno conocido como estrés oxidativo, este es un proceso nocivo que puede afectar negativamente a varias estructuras celulares, como membranas, lípidos, proteínas, lipoproteínas y ácido desoxirribonucleico (ADN). [16 & # x0201321]. El estrés oxidativo surge cuando existe un desequilibrio entre la formación de radicales libres y la capacidad de las células para eliminarlos. Por ejemplo, un exceso de radical hidroxilo y peroxinitrito puede causar peroxidación de lípidos, dañando así las membranas celulares y las lipoproteínas. Esto, a su vez, conducirá a la formación de malondialdehído (MDA) y compuestos de dieno conjugado, que se sabe que son citotóxicos y mutagénicos. Al ser una reacción en cadena de radicales, la peroxidación lipídica se propaga muy rápidamente y afecta a una gran cantidad de moléculas lipídicas [25]. Las proteínas también pueden ser dañadas por el estrés oxidativo, sufriendo modificaciones conformacionales que podrían determinar una pérdida o deterioro de su actividad enzimática [20, 25].

    Incluso el ADN es propenso a las lesiones relacionadas con el estrés oxidativo, la más representativa de las cuales es la formación de 8-oxo-2 & # x02032-desoxiguanosina (8-OHdG), esta es una lesión de ADN particularmente perniciosa, que puede ser responsable tanto de mutagénesis como de señalado por Nishida et al. [26]. También puede causar una pérdida en la información epigenética, probablemente debido a un deterioro en el activo de metilación de la isla CpG en los promotores de genes [27]. Vale la pena señalar que Valavanidis et al [28] ya han propuesto los niveles de 8-OHdG en un tejido como biomarcador del estrés oxidativo. Por supuesto, las células pueden poner en marcha varios mecanismos, como la reparación por escisión de la base (BER) o los antioxidantes, como respuesta de defensa contra las lesiones del ADN [17 & # x0201320].

    Si no se controla estrictamente, el estrés oxidativo puede ser responsable de la inducción de varias enfermedades, tanto crónicas como degenerativas, además de acelerar el proceso de envejecimiento corporal y provocar patologías agudas (es decir, traumatismos y accidentes cerebrovasculares).

    4.1. Cáncer y estrés oxidativo

    La aparición del cáncer en humanos es un proceso complejo, que requiere alteraciones tanto celulares como moleculares mediadas por desencadenantes endógenos y / o exógenos. Ya es bien sabido que el daño oxidativo del ADN es uno de los estímulos responsables del desarrollo del cáncer [14, 15, 22]. El cáncer puede ser impulsado y / o promovido por anomalías cromosómicas y activación oncogénica determinada por el estrés oxidativo. Las bases de ADN hidrolizado son subproductos comunes de la oxidación del ADN y se consideran uno de los eventos más relevantes en la carcinogénesis química [14, 22]. La formación de este tipo de aductos altera el crecimiento celular normal al alterar el perfil transcriptómico fisiológico y provocar mutaciones genéticas. El estrés oxidativo también puede causar una cantidad variada de modificaciones contra la estructura del ADN, por ejemplo, lesiones de bases y azúcares, enlaces cruzados de proteínas de ADN, roturas de cadenas y sitios libres de bases. Por ejemplo, el tabaquismo, los contaminantes ambientales y la inflamación crónica son fuentes de daño oxidativo del ADN que podrían contribuir a la aparición de tumores [14, 17, 29]. El estrés oxidativo resultante de motivos de estilo de vida también puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del cáncer, como sugiere la fuerte correlación entre el consumo de grasas en la dieta (un factor que expone al organismo a un mayor riesgo de peroxidación de lípidos) y las tasas de muerte por diferentes tipos de cáncer [16 , 21].

    4.2. Enfermedad cardiovascular y estrés oxidativo

    Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son entidades clínicas de etiología multifactorial, generalmente asociadas a una gran cantidad de factores de riesgo, siendo los más ampliamente reconocidos la hipercolesterolemia, la hipertensión, el tabaquismo, la diabetes, la dieta desequilibrada, el estrés y la vida sedentaria [11 , 30, 31]. Durante los últimos años, los datos de investigación señalaron que el estrés oxidativo debe considerarse una causa primaria o secundaria de muchas ECV [18]. El estrés oxidativo actúa principalmente como desencadenante de la aterosclerosis. Es bien sabido que la formación de placas de ateroma resulta de una inflamación endotelial temprana, que a su vez conduce a la generación de ROS por macrófagos reclutados in situ. Las LDL circulantes se oxidan luego por especies reactivas de oxígeno, lo que conduce a la formación de células espumosas y acumulación de lípidos. El resultado de estos eventos es la formación de una placa aterosclerótica. Tanto los estudios in vivo como ex vivo proporcionaron evidencias que apoyan el papel del estrés oxidativo en la aterosclerosis, isquemia, hipertensión, miocardiopatía, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca congestiva [11, 16, 30, 31].

    4.3. Enfermedad neurológica y estrés oxidativo

    El estrés oxidativo se ha relacionado con varias enfermedades neurológicas (es decir, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer (EA), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple, depresión y pérdida de memoria) [32 & # x0201335]. En la EA, varias investigaciones experimentales y clínicas demostraron que el daño oxidativo desempeña un papel fundamental en la pérdida de neuronas y la progresión a la demencia [34]. & # x003b2-amiloide, un péptido tóxico que a menudo se encuentra presente en el cerebro de los pacientes con EA, es producido por la acción de los radicales libres y se sabe que es al menos en parte responsable de la neurodegeneración observada durante el inicio y la progresión de la EA [35].

    4.4. Enfermedad respiratoria y estrés oxidativo

    Varias investigaciones señalaron que las enfermedades pulmonares como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), determinadas por la inflamación crónica sistémica y local, están relacionadas con el estrés oxidativo [36 & # x0201339]. Se sabe que los oxidantes aumentan la inflamación a través de la activación de diferentes quinasas que involucran vías y factores de transcripción como NF-kappa B y AP-1 [38, 39].

    4.5. Artritis reumatoide y estrés oxidativo

    La artritis reumatoide es un trastorno inflamatorio crónico que afecta a las articulaciones y los tejidos circundantes, caracterizado por macrófagos e infiltración de células T activadas [15, 40, 41]. Los radicales libres en el sitio de la inflamación juegan un papel relevante tanto en el inicio como en la progresión de este síndrome, como lo demuestra el aumento de los niveles de isoprostano y prostaglandinas en el líquido sinovial de los pacientes afectados [41].

    4.6. Enfermedades renales y estrés oxidativo

    El estrés oxidativo está implicado en una plétora de enfermedades que afectan al aparato renal como la nefritis glomérulo y túbulo-intersticial, insuficiencia renal, proteinuria y uremia [16, 42]. Los riñones se ven afectados negativamente por el estrés oxidativo principalmente debido al hecho de que la producción de ROS induce el reclutamiento de células inflamatorias y la producción de citocinas proinflamatorias, lo que lleva a una etapa inflamatoria inicial. En esta fase temprana, el TNF-alfa y la IL-1b juegan un papel predominante, como mediadores proinflamatorios, así como el NF-& # x003baB como factor de transcripción necesario para mantener el proceso inflamatorio. La última etapa se caracteriza por un aumento en la producción de TGF-beta, que orquesta la síntesis de la matriz extracelular. Entonces, cuando los estímulos de estrés oxidativo actúan de manera crónica sobre los tejidos renales, los resultados serán una etapa inicial de inflamación y luego la formación de abundante tejido fibrótico que altera la función de los órganos y potencialmente conduce a insuficiencia renal. Se sabe que ciertos fármacos, como ciclosporina, tacrolimus, gentamicina y bleomicina, son nefrotóxicos principalmente por el hecho de que aumentan los niveles de radicales libres y el estrés oxidativo a través de la peroxidación lipídica [42 & # x0201345]. Los metales pesados ​​(Cd, Hg, Pb y As) y de transición (Fe, Cu, Co y Cr), que actúan como potentes inductores del estrés oxidativo, son responsables de diversas formas de nefropatía, así como de algunos tipos de cánceres [22 , 23].

    4.7. Maduración sexual y estrés oxidativo

    Varios autores señalaron que el estrés oxidativo podría ser responsable de un retraso en la maduración sexual y el inicio de la pubertad [46, 47]. Esto parece ser cierto cuando los niños en edad prepuberal están expuestos al Cd, un conocido responsable del aumento de los radicales libres y el estrés oxidativo, así como cuando las mujeres embarazadas están expuestas al mismo elemento metálico.

    En resumen, podemos afirmar que se confirma que el estrés oxidativo y los radicales libres son responsables de varias condiciones patológicas que afectan a diferentes tejidos y sistemas, siendo así uno de los daños más importantes y generalizados para la salud humana.


    Descripción del curso

    Este curso es uno de los muchos seminarios avanzados de pregrado que ofrece el Departamento de Biología del MIT. Estos seminarios están diseñados para estudiantes interesados ​​en utilizar la literatura de investigación primaria para discutir y aprender sobre la investigación biológica actual en un entorno altamente interactivo.

    En 1971, el presidente Nixon declaró la "guerra contra el cáncer", pero después de tres décadas la guerra sigue en su apogeo. ¿Cuánto hemos avanzado para ganar la guerra y qué estamos haciendo para mejorar la lucha? Comprender los eventos moleculares y celulares involucrados en la formación, progresión y metástasis de tumores es crucial para el desarrollo de una terapia innovadora para pacientes con cáncer. Se han obtenido conocimientos sobre estos procesos a través de la investigación básica utilizando análisis bioquímicos, moleculares y genéticos en levaduras, C. elegans, ratones y modelos de cultivo celular. Exploraremos las herramientas y técnicas de laboratorio utilizadas para realizar investigaciones sobre el cáncer, los principales descubrimientos en biología del cáncer y las implicaciones médicas de estos avances. Un enfoque de la clase será el análisis crítico de la literatura primaria para fomentar la comprensión de las fortalezas y limitaciones de varios enfoques de la investigación del cáncer. Se prestará especial atención a las implicaciones clínicas de la investigación del cáncer realizada en organismos modelo y las perspectivas de poner fin a la batalla con esta devastadora enfermedad.


    Reparación de escisión de base y reparación de escisión de nucleótidos

    Base excision repair (BER) involves multiple enzymes to excise and replace a single damaged nucleotide base. The base modifications primarily repaired by BER enzymes are those damaged by endogenous oxidation and hydrolysis. A DNA glycosylase cleaves the bond between the nucleotide base and ribose, leaving the ribose phosphate chain of the DNA intact but resulting in an apurinic or apyrimidinic (AP) site. 8-Oxoguanine DNA glycosylase I (Ogg1) removes 7,8-dihydro-8-oxoguanine (8-oxoG), one of the base mutations generated by reactive oxygen species. Polymorphism in the human OGG1 gene is associated with the risk of various cancers such as lung and prostate cancer. Uracil DNA glycosylase, another BER enzyme, excises the uracil that is the product of cytosine deamination, thereby preventing the subsequent C→T point mutation. 15 N-Methylpurine DNA glycosylase (MPG) is able to remove a variety of modified purine bases. dieciséis

    The AP sites in the DNA that result from the action of BER enzymes, as well as those that result from depyrimidination and depurin ation actions, are repaired by the action of AP-endonuclease 1 (APE1). APE1 cleaves the phosphodiester chain 5’ to the AP site. The DNA strand then contains a 3’-hydroxyl group and a 5’-abasic deoxyribose phosphate. DNA polymerase β (Polβ) inserts the correct nucleotide based on the corresponding W-C pairing and removes the deoxyribose phosphate through its associated AP-lyase activity. The presence of X-ray repair cross-complementing group 1 (XRCC1) is necessary to form a heterodimer with DNA ligase III (LIG3). XRCC1 acts as a scaffold protein to present a non-reactive binding site for Polβ, and bring the Polβ and LIG3 enzymes together at the site of repair. 17 Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP-1) interacts with XRCC1 and Polβ and is a necessary component of the BER pathway. 18,19 The final step in the repair is performed by LIG3, which connects the deoxyribose of the replacement nucleotide to the deoxyribosylphosphate backbone. This pathway has been named “short-patch BER”. 20

    An alternative pathway called “long-patch BER” replaces a strand of nucleotides with a minimum length of 2 nucleotides. Repair lengths of 10 to 12 nucleotides have been reported. 21,22 Longpatch BER requires the presence of proliferation cell nuclear antigen (PCNA), which acts as a scaffold protein for the restructuring enzymes. 23 Other DNA polymerases, possibly Polδ and Polε, 24 are used to generate an oligonucleotide flap. The existing nucleotide sequence is removed by flap endonuclease-1 (FEN1). The oligonucleotide is then ligated to the DNA by DNA ligase I (LIG1), sealing the break and completing the repair. 17 The process used to determine the selection of short-patch versus long patch BER pathways is still under investigation (Figura 4). 25

    Figura 4. Schematic of both short-patch and long-patch BER pathways.

    While BER may replace multiple nucleotides via the long-patch pathway, the initiating event for both short-patch and long-patch BER is damage to a single nucleotide, resulting in minimal impact on the structure of the DNA double helix. Nucleotide excision repair (NER) repairs damage to a nucleotide strand containing at least 2 bases and creating a structural distortion of the DNA. NER acts to repair single strand breaks in addition to serial damage from exogenous sources such as bulky DNA adducts and UV radiation. 26 The same pathway may be used to repair damage from oxidative stress. 27 Over 20 proteins are involved in the NER pathway in mammalian cells, including XPA, XPC-hHR23B, replication protein A (RPA), transcription factor TFIIH, XPB and XPD DNA helicases, ERCC1-XPF and XPG, Polδ, Polε, PCNA, and replication factor C. 28 Overexpression of the excision repair cross-complementing (ERCC1) gene has been associated with cisplatin resistance by non-small-cell lung cancer cells 29 and corresponds to enhanced DNA repair capacity. 30 Global genomic NER (GGR) repairs damage throughout the genome, while a specific NER pathway called Transcription Coupled Repair (TCR) repairs genes during active RNA polymerase transcription. 31


    Contenido

    • Physical agents such as heat or radiation can damage a cell by literally cooking or coagulating their contents.
    • Impaired nutrient supply, such as lack of oxygen or glucose, or impaired production of adenosine triphosphate (ATP) may deprive the cell of essential materials needed to survive. [3]
    • Metabolic: Hypoxia and Ischemia
    • Chemical Agents
    • Microbial Agents
    • Immunologic Agents: Allergy and autoimmune diseases such as Parkinson's and Alzehimers disease.
    • Genetic factors: Such as Down's syndrome and sickle cell anemia [4]

    The most notable components of the cell that are targets of cell damage are the DNA and the cell membrane.

      : In human cells, both normal metabolic activities and environmental factors such as ultraviolet light and other radiations can cause DNA damage, resulting in as many as one million individual molecular lesions per cell per day. [5]
  • Membrane damage: damage to the cell membrane disturbs the state of cell electrolytes, e.g. calcium, which when constantly increased, induces apoptosis.
  • Mitochondrial damage: May occur due to ATP decrease or change in mitochondrial permeability.
  • Ribosome damage: Damage to ribosomal and cellular proteins such as protein misfolding, Leading to apoptotic enzyme activation.
  • Some cell damage can be reversed once the stress is removed or if compensatory cellular changes occur. Full function may return to cells but in some cases a degree of injury will remain. [ cita necesaria ]

    Reversible Edit

    Cellular swelling Edit

    Cellular swelling (or cloudy swelling) may occur due to cellular hypoxia, which damages the sodium-potassium membrane pump it is reversible when the cause is eliminated. [6] Cellular swelling is the first manifestation of almost all forms of injury to cells. When it affects many cells in an organ, it causes some pallor, increased turgor, and increase in weight of the organ. On microscopic examination, small clear vacuoles may be seen within the cytoplasm these represent distended and pinched-off segments of the endoplasmic reticulum. This pattern of non-lethal injury is sometimes called hydropic change or vacuolar degeneration. [7] Hydropic degeneration is a severe form of cloudy swelling. It occurs with hypokalemia due to vomiting or diarrhea.

    The ultrastructural changes of reversible cell injury include:

    Fatty change Edit

    The cell has been damaged and is unable to adequately metabolize fat. Small vacuoles of fat accumulate and become dispersed within cytoplasm. Mild fatty change may have no effect on cell function however more severe fatty change can impair cellular function. In the liver, the enlargement of hepatocytes due to fatty change may compress adjacent bile canaliculi, leading to cholestasis. Depending on the cause and severity of the lipid accumulation, fatty change is generally reversible. Fatty Change is also known as fatty degeneration, fatty metamorphosis, or fatty steatosis.

    Irreversible Edit

    Necrosis Edit

    Necrosis is characterised by cytoplasmic swelling, irreversible damage to the plasma membrane, and organelle breakdown leading to cell death. [8] The stages of cellular necrosis include pyknosis clumping of chromosomes and shrinking of the nucleus of the cell, karyorrhexis fragmentation of the nucleus and break up of the chromatin into unstructured granules, and karyolysis dissolution of the cell nucleus. [9] Cytosolic components that leak through the damaged plasma membrane into the extracellular space can incur an inflammatory response. [10]

    There are six types of necrosis: [11]

    • Coagulative necrosis
    • Liquefactive necrosis
    • Caseous necrosis
    • Fat necrosis
    • Fibroid necrosis
    • Gangrenous necrosis

    Apoptosis Editar

    Apoptosis is the programmed cell death of superfluous or potentially harmful cells in the body. It is an energy dependent process mediated by proteolytic enzymes called caspases, which trigger cell death through the cleaving of specific proteins in the cytoplasm and nucleus. [12] The dying cells shrink and condense into apoptotic bodies. The cell surface is altered so as to display properties which lead to rapid phagocytosis by macrophages or neighbouring cells. [12] Unlike necrotic cell death, neighbouring cells are not damaged by apoptosis as cytosolic products are safely isolated by membranes prior to undergoing phagocytosis. [10] In the average adult between 50 and 70 billion cells die each day due to apoptosis. Inhibition of apoptosis can result in a number of cancers, autoimmune diseases, inflammatory diseases, and viral infections. Hyperactive apoptosis can lead to neurodegenerative diseases, hematologic diseases, and tissue damage.

    When a cell is damaged the body will try to repair or replace the cell to continue normal functions. If a cell dies the body will remove it and replace it with another functioning cell, or fill the gap with connective tissue to provide structural support for the remaining cells. The motto of the repair process is to fill a gap caused by the damaged cells to regain structural continuity. Normal cells try to regenerate the damaged cells but this cannot always happen. Asexual reproduction is what repairs cells

    Regeneration Edit

    Regeneration of parenchyma cells, or the functional cells, of an organism. The body can make more cells to replace the damaged cells keeping the organ or tissue intact and fully functional.

    Replacement Edit

    When a cell cannot be regenerated the body will replace it with stromal connective tissue to maintain tissue/organ function. Stromal cells are the cells that support the parenchymal cells in any organ. Fibroblasts, immune cells, pericytes, and inflammatory cells are the most common types of stromal cells. [13]

    ATP (adenosine triphosphate) depletion is a common biological alteration that occurs with cellular injury. This change can happen despite the inciting agent of the cell damage. A reduction in intracellular ATP can have a number of functional and morphologic consequences during cell injury. These effects include:

    • Failure of the ATP dependent pumps ( Na +
      /K +
      pump and Ca 2+
      pump), resulting in a net influx of Na +
      and Ca 2+
      ions and osmotic swelling.
    • ATP-depleted cells begin to undertake anaerobic metabolism to derive energy from glycogen which is known as 'glycogenolysis'.
    • A consequent decrease in the intracellular pH of the cell arises, which mediates harmful enzymatic processes.
    • Early clumping of nuclear chromatin then occurs, known as 'pyknosis', and leads to eventual cell death. [14]

    Daño en el ADN Editar

    DNA damage (or RNA damage in the case of some virus genomes) appears to be a fundamental problem for life. As noted by Haynes, [15] the subunits of DNA are not endowed with any peculiar kind of quantum mechanical stability, and thus DNA is vulnerable to all the "chemical horrors" that might befall any such molecule in a warm aqueous medium. These chemical horrors are DNA damages that include various types of modification of the DNA bases, single- and double-strand breaks, and inter-strand cross-links (see DNA damage (naturally occurring). DNA damages are distinct from mutations although both are errors in the DNA. Whereas DNA damages are abnormal chemical and structural alterations, mutations ordinarily involve the normal four bases in new arrangements. Mutations can be replicated, and thus inherited when the DNA replicates. In contrast, DNA damages are altered structures that cannot, themselves, be replicated.

    Several different repair processes can remove DNA damages (see chart in DNA repair). However, those DNA damages that remain un-repaired can have detrimental consequences. DNA damages may block replication or gene transcription. These blockages can lead to cell death. In multicellular organisms, cell death in response to DNA damage may occur by a programmed process, apoptosis. [16] Alternatively, when a DNA polymerase replicates a template strand containing a damaged site, it may inaccurately bypass the damage and, as a consequence, introduce an incorrect base leading to a mutation. Experimentally, mutation rates increase substantially in cells defective in DNA mismatch repair [17] [18] or in Homologous recombinational repair (HRR). [19]

    In both prokaryotes and eukaryotes, DNA genomes are vulnerable to attack by reactive chemicals naturally produced in the intracellular environment and by agents from external sources. An important internal source of DNA damage in both prokaryotes and eukaryotes is reactive oxygen species (ROS) formed as byproducts of normal aerobic metabolism. For eukaryotes, oxidative reactions are a major source of DNA damage (see DNA damage (naturally occurring) and Sedelnikova et al. [20] ). In humans, about 10,000 oxidative DNA damages occur per cell per day. [21] In the rat, which has a higher metabolic rate than humans, about 100,000 oxidative DNA damages occur per cell per day. In aerobically growing bacteria, ROS appear to be a major source of DNA damage, as indicated by the observation that 89% of spontaneously occurring base substitution mutations are caused by introduction of ROS-induced single-strand damages followed by error-prone replication past these damages. [22] Oxidative DNA damages usually involve only one of the DNA strands at any damaged site, but about 1–2% of damages involve both strands. [23] The double-strand damages include double-strand breaks (DSBs) and inter-strand crosslinks. For humans, the estimated average number of endogenous DNA DSBs per cell occurring at each cell generation is about 50. [24] This level of formation of DSBs likely reflects the natural level of damages caused, in large part, by ROS produced by active metabolism.

    Repair of DNA damages Edit

    Five major pathways are employed in repairing different types of DNA damages. These five pathways are nucleotide excision repair, base excision repair, mismatch repair, non-homologous end joining and homologous recombinational repair (HRR) (see chart in DNA repair) and reference. [16] Only HRR can accurately repair double strand damages, such as DSBs. The HRR pathway requires that a second homologous chromosome be available to allow recovery of the information lost by the first chromosome due to the double-strand damage.

    DNA damage appears to play a key role in mammalian aging, and an adequate level of DNA repair promotes longevity (see DNA damage theory of aging and reference. [25] ). In addition, an increased incidence of DNA damage and/or reduced DNA repair cause an increased risk of cancer (see Cancer, Carcinogenesis and Neoplasm) and reference [25] ). Furthermore, the ability of HRR to accurately and efficiently repair double-strand DNA damages likely played a key role in the evolution of sexual reproduction (see Evolution of sexual reproduction and reference). [ cita necesaria ] In extant eukaryotes, HRR during meiosis provides the major benefit of maintaining fertility. [ cita necesaria ]


    Teaching Cell Biology and Genetics Using Cancer

    This playlist can be used to teach several core topics in cell biology and genetics by connecting students with case studies and multimedia resources about cancer. The topics covered include the cell cycle, cancer, biotechnology, and genetic disease.

    By completing the resources in this playlist, students will be able to:

    • Explain the steps and regulation of the cell cycle.
    • Interpret data to explain the role of tumor suppressors in cell cycle regulation.
    • Predict which gene mutations cause cancer. Compare and contrast oncogenes and tumor suppressor genes in particular.
    • Use evidence to support the following claims:
      • Cancer is typically caused by mutations in several genes.
      • Mutations in the same genes can be involved in the development of different types of cancers (i.e., breast cancer or lung cancer).
      • Mutations in different genes can cause the same type of cancer.

      This playlist can be used in undergraduate biology courses. Implementing this playlist should take about 200 minutes of class time in total, spread out among other discussions and activities.