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13.54: Enfermedades autoinmunes - Biología

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Dolor en las articulaciones. No es un problema poco común a medida que envejece. ¿Se debe al desgaste normal de las articulaciones? Posiblemente. Pero la artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune, lo que significa que el sistema inmunológico del cuerpo ataca por error el tejido sano.

Enfermedades autoinmunes

Enfermedades autoinmunes Ocurren cuando el sistema inmunológico no reconoce las moléculas del propio cuerpo como "propias" o pertenecientes a la persona. En cambio, ataca las células del cuerpo como si fueran patógenos peligrosos. Hay más de 80 enfermedades autoinmunes conocidas. Recuerde que las células T reguladoras ayudan a regular el sistema inmunológico. Cuando ocurren trastornos autoinmunes, estas células T reguladoras fallan en su función. Esto da como resultado daños en varios órganos y tejidos. El tipo de trastorno autoinmune depende del tipo de tejido corporal afectado.

Algunas enfermedades autoinmunes relativamente comunes se enumeran en Mesa debajo. Estas enfermedades no se pueden curar, aunque se pueden tratar para aliviar los síntomas y prevenir algunos de los daños a largo plazo que causan.

Nombre de la enfermedadTejidos atacados por el sistema inmunológicoResultados del ataque al sistema inmunológico
Artritis reumatoidetejidos dentro de las articulacionesdaño y dolor articular
Diabetes tipo 1células productoras de insulina del páncreasincapacidad para producir insulina, nivel alto de azúcar en sangre
Esclerosis múltiplevainas de mielina de las neuronas del sistema nervioso centraldebilidad muscular, dolor, fatiga
Lupus eritematoso sistémicoarticulaciones, corazón, otros órganosdaño y dolor de articulaciones y órganos

¿Por qué el sistema inmunológico ataca las células del cuerpo? En algunos casos, se debe a la exposición a patógenos eso tiene antígenos similar a las moléculas del propio cuerpo. Cuando esto sucede, el sistema inmunológico no solo ataca a los patógenos, sino que también ataca a las células del cuerpo con moléculas similares.

Resumen

  • Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando el sistema inmunológico no logra distinguir lo propio de lo ajeno. Como resultado, el sistema inmunológico ataca las propias células del cuerpo.

Revisar

  1. ¿Qué es una enfermedad autoinmune? Nombra un ejemplo.
  2. La fiebre reumática es causada por un virus que tiene antígenos similares a las moléculas en los tejidos del corazón humano. Cuando el sistema inmunológico ataca al virus, también puede atacar el corazón. ¿Qué tipo de enfermedad del sistema inmunológico es la fiebre reumática? Explica tu respuesta.
  3. ¿Se pueden curar las enfermedades autoinmunes?

El papel de la IL-17 y las citocinas relacionadas en las enfermedades autoinmunes inflamatorias

La interleucina-17 (IL-17) induce la producción de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y quimiocinas como CXCL1 y CXCL2 y es una citocina que actúa como mediador de la inflamación. Durante la infección, se necesita IL-17 para eliminar bacterias y hongos extracelulares, mediante la inducción de péptidos antimicrobianos como la defensina. Esta citocina también juega un papel importante en la inflamación crónica que ocurre durante la patogénesis de enfermedades autoinmunes y alergias como la artritis reumatoide humana (AR) para la cual está disponible un modelo de ratón de artritis inducida por colágeno (CIA). En enfermedades autoinmunes como la AR y la esclerosis múltiple (EM), la IL-17 es producida por células T auxiliares (Th) que son estimuladas por IL-1.β e IL-6 derivada de fagocitos tales como macrófagos y de células de tejido. La IL-17 contribuye a diversas lesiones producidas por las células Th17, un subconjunto de las células T colaboradoras y por γδ Células T y células linfoides innatas. Contribuye en gran medida a las enfermedades autoinmunes que se acompañan de inflamación crónica. Por lo tanto, una comprensión funcional de las células Th17 es extremadamente importante. En esta revisión, destacamos los roles de las citocinas que promueven el desarrollo y mantenimiento de células Th17 patógenas en enfermedades autoinmunes.

1. Introducción

El sistema inmunológico es un mecanismo de defensa en el cuerpo que involucra varios tipos de células sanguíneas derivadas de la médula ósea, como las células T y las células B, los macrófagos y las células dendríticas (DC). La función del sistema inmunológico es eliminar los microorganismos infecciosos que han invadido el cuerpo y las células cancerosas que han sido producidas por mutaciones. La reacción inmune conduce a la muerte celular en determinadas circunstancias. Por tanto, la eliminación excesiva de dianas en las reacciones inflamatorias crónicas es perjudicial y es la causa de enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, una regulación estricta es crucial para mantener la homeostasis inmunológica. Las células T CD4 positivas, un tipo de célula T, se denominan células T colaboradoras porque regulan la función de otras células inmunitarias. Estas células T colaboradoras juegan un papel central en la eliminación de microorganismos extraños y en la auto-tolerancia. Las células T colaboradoras producen citocinas que ayudan a activar las células inmunitarias en el microambiente. La IL-17 es una citoquina importante no solo para la inmunidad protectora contra patógenos extracelulares [1, 2], sino también para la eliminación de patógenos intracelulares [3, 4]. Además de su importante papel en la inmunidad protectora, IL-17 juega un papel crítico en la patogénesis de diversas enfermedades inflamatorias autoinmunes. Células productoras de IL-17, incluidas γδLas células T, las células T asesinas naturales y las células linfoides innatas se caracterizan por la expresión del factor de transcripción, receptor huérfano relacionado con el receptor del ácido retinoico.γt (RORγt) [5-7]. La desregulación de las respuestas inmunitarias protectoras provoca enfermedades autoinmunes. Las células T autorreactivas suelen estar suprimidas. Cuando se altera el equilibrio de las células T autorreactivas y las células T reguladoras, aumenta el riesgo de aparición de enfermedades autoinmunes. Una gran cantidad de producción de IL-17 acompañada de una generación excesiva de células Th17 puede conducir a enfermedades autoinmunes. Aunque varios tipos de células producen IL-17, la evidencia acumulada ha implicado un papel importante para las células Th17 en enfermedades autoinmunes. Esta revisión resume el conocimiento actual sobre las citocinas que controlan la diferenciación de las células Th17 y las citocinas que regulan las funciones de las células Th17 centrándose en la esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central (SNC) y el modelo de ratón correspondiente de encefalomielitis autoinmune experimental. (EAE).

2. Células T colaboradoras productoras de IL-17

2.1. Células T auxiliares

Varios progenitores hematopoyéticos y linfoides se movilizan desde la médula ósea e inician el desarrollo de células T en el timo. Durante este proceso, expresan un receptor de antígeno (el receptor de células T, TCR) y la mayoría de las células se diferencian en células T CD4 positivas o células T CD8 positivas. Una vez completado el proceso de maduración, las células T CD8 positivas circulan por todo el cuerpo, adquiriendo funciones citotóxicas. Contribuyen a la homeostasis inmunológica al matar las células que han sido infectadas por virus y las células cancerosas. Por otro lado, las células T CD4 positivas son células T auxiliares. Exhiben una función reguladora inmunológica. Las células T colaboradoras se han dividido anteriormente principalmente en dos subconjuntos (Figura 1) [8]. Las células Th1 se diferencian bajo la influencia de IL-12 y producen principalmente interferón-γ (IFN-γ). IFN-γ Activa fuertemente los macrófagos, promoviendo la eliminación de patógenos intracelulares. En otras palabras, apoya la inmunidad celular en el sistema inmunológico adquirido. Por otro lado, las células Th2 se diferencian bajo la influencia de IL-4. Las células Th2 apoyan a las células B a través de la producción de IL-4. Como resultado, los anticuerpos producidos por las células B cambian su clase de IgM a IgG o IgE. Al inducir la producción de IgG o IgE, se promueve la eliminación de parásitos extracelulares (como los nematodos). Mientras que la inmunidad celular la realizan las células Th1, las células Th2 apoyan la inmunidad humoral. Por tanto, aunque derivan de las mismas células precursoras, cuando se activan mediante estímulos antigénicos, las células T colaboradoras se diferencian en subconjuntos con propiedades diferentes debido a los factores ambientales circundantes (en particular, las citocinas). El mecanismo de diferenciación ha sido previamente analizado en detalle para aclarar sus propiedades mutuamente excluyentes. A saber, IFN-γ suprime la diferenciación de las células Th2, mientras que la IL-4 inhibe la diferenciación de Th1. Por tanto, el desequilibrio funcional entre Th1 y Th2 está en el origen de diversas enfermedades inmunológicas. Por ejemplo, cuando hay un sesgo hacia Th1, es más probable que ocurran enfermedades autoinmunes como la EM y la AR, mientras que si Th2 es dominante, se provocan reacciones alérgicas representadas por polinosis. Sin embargo, la investigación enérgica en los últimos años identificó subconjuntos distintos de las células Th1 y Th2 [9]. Entre estos, el subconjunto de células Th17, que produce IL-17, contribuye a enfermedades autoinmunes acompañadas de reacciones inmunes e inflamatorias crónicas, trabajando junto con las células Th1.

2.2. Interleucina-17

IL-17 es una citoquina cuyo gen se aisló de un hibridoma de células T de rata-ratón en 1993. Dado que mostraba un alto grado de homología con el gen del virus del herpes HVS13, se pensó que era un subtipo del linfocito T citotóxico. proteína asociada (CTLA) de la familia de proteínas y se llama CTLA-8 [10]. En 1995, fue reconocida como una nueva citoquina y denominada IL-17 y, hoy en día, se conocen seis moléculas homólogas (IL-17A a IL-17F). Hasta la fecha, la mayoría de los estudios se centraron en IL-17A, IL-17E e IL-17F. IL-17A e IL-17F son muy homólogas y comparten receptores. Por lo tanto, tienen funciones extremadamente similares. La IL-17E también se conoce como IL-25, y debido a que presenta baja homología con otras moléculas de la familia y contribuye a la inducción de alergias, se cree que tiene funciones diferentes a las de IL-17A [11]. Esta revisión se centra en IL-17A. Varios tipos de células inmunitarias producen IL-17A, y las células Th17, el subconjunto recientemente establecido de células T colaboradoras, han recibido especial atención [12-14]. A través del análisis de la función de las células Th17 en enfermedades autoinmunes, ha habido un progreso significativo en la comprensión del significado biológico de IL-17.

2.3. Receptores IL-17 y su señalización

El receptor A de IL-17 (IL-17RA) se identificó como un nuevo receptor de citocinas para IL-17A y se encontró que era un miembro de la familia de receptores de citocinas [15]. La familia de receptores de IL-17 ahora consta de cinco miembros (IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE), todos los cuales comparten homología de secuencia. Todos estos receptores contienen un dominio similar a la fibronectina III en su región extracelular y un dominio SEF / IL-17R (SEFIR) en su región intracelular [16]. IL-17RA se ha considerado durante mucho tiempo como el receptor de IL-17. Sin embargo, la evidencia recién surgida sugiere que IL-17RA es probablemente un receptor común utilizado por las citocinas de la familia IL-17. Se han identificado otros receptores, incluidos IL-17RB, IL-17RC e IL-17RE, como receptores específicos para IL-17E, IL-17A e IL-17F e IL-17C, respectivamente. La IL-17RD, originalmente identificada como un regulador negativo en la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos, se ha encontrado recientemente para regular la señalización de IL-17A [17, 18]. Estudios recientes han demostrado que IL-17A e IL-17F, que se cree que se expresan predominantemente en células Th17, emiten señales a través de un complejo receptor heteromérico. Este complejo consta de IL-17RA e IL-17RC, que son proteínas transmembrana únicas y se expresan de forma ubicua en varios tipos de células, incluidas las células epiteliales, los fibroblastos y los astrocitos [19-22]. Está bien documentado que IL-17A e IL-17F pueden inducir la expresión de genes proinflamatorios tanto solos como en sinergia con TNFα, IL-6, G-CSF, IL-1, CXCL1, CCL20 y metaloproteasas de matriz [23-25]. IL-17 regula positivamente estos genes proinflamatorios a través de la activación de NF-κCascadas B, MAPK y C / EBP [26]. Otros estudios demostraron que la IL-17 también activa las vías Jak-Stat y Jak-PI3 K [27, 28]. Además de alterar la expresión génica, la estimulación de IL-17 puede estabilizar los ARNm. Normalmente, el factor de empalme de ARNm (SF) se une al ARNm para mediar en su degradación. Tras la estimulación de IL-17, el ARNm se disocia y estabiliza [29, 30].

La proteína adaptadora Act1 y el factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF) regulan estos mecanismos moleculares después de la activación de IL-17R. Act1 se descubrió originalmente como un NF-κActivador B [31, 32]. Varios estudios demostraron que Act1 se recluta en el complejo del receptor de IL-17 a través de las interacciones homotípicas de los dominios SEFIR tras la estimulación de IL-17 [33, 34]. La deficiencia de Act1 da como resultado la pérdida de NF- dependiente de IL-17.κActivación B y producción de citocinas proinflamatorias. Después de la unión de Act1 al complejo receptor, TRAF6 se recluta a través de la interacción con el motivo de unión de Act1 TRAF [35]. TRAF6 activa adicionalmente TAK1 dependiente de TRAF6 descendente para NF-κActivación B.

La estabilidad del ARNm de CXCL1 mediada por IL-17 requiere Act1 pero no TRAF6, lo que sugiere que Act1 media tanto las vías dependientes de TRAF6 como las independientes de TRAF6 en la señalización de IL-17R [29]. En la vía independiente de TRAF6, TRAF2 y TRAF5 son necesarios para la estabilización del ARNm inducida por IL-17 de CXCL1 [30]. La formación del complejo Act1-TRAF5-TRAF2-SF inducida por IL-17 evita la unión de SF al ARNm de CXCL1 para su degradación. Se demostró que la fosforilación de Act1 en Ser-311 era necesaria para su asociación con el complejo TRAF2-TRAF5. Por análisis de espectrometría de masas, se encontró que Act1 estaba fosforilado directamente por la quinasa IKKε en Ser-311 tras la exposición a IL-17. Constantemente, IKKε La deficiencia también impidió la formación del complejo Act1-TRAF2-TRAF5 sin interrumpir la interacción entre TRAF6 y Act1, lo que sugiere que la fosforilación de Act1 es necesaria para la formación de la cascada de estabilización del ARNm. Por lo tanto, Act1 sirve como una plataforma de anclaje proximal del receptor para el inicio de dos vías independientes activadas por IL-17: (

) la cascada dependiente de TRAF6 para señalización y (

) Cascada dependiente de TRAF2-TRAF5 para la estabilización del ARNm.

La regulación de las vías de IL-17R es importante en el control de la inflamación mediada por IL-17. Al igual que en los mecanismos intracelulares, se han revelado características fundamentales de la inflamación utilizando ratones que carecen de subunidades de IL-17R. Los fibroblastos deficientes en IL-17RA no respondieron a la estimulación de IL-17A o IL-17F [36]. Estudios posteriores demostraron que IL-17RC interactúa con IL-17RA y puede unirse a IL-17A o IL-17F. Los ratones deficientes en IL-17RC tampoco lograron inducir la expresión de genes aguas abajo en respuesta a IL-17A e IL-17F y desarrollaron una enfermedad mucho más leve que los ratones de tipo salvaje en la encefalomielitis autoinmune experimental [37-39]. Estos resultados sugieren que el complejo del receptor de IL-17 tiene un papel importante en las funciones biológicas y patológicas [39] y es una diana terapéutica candidata. Por lo tanto, la identificación de nuevos compuestos para bloquear la activación de IL-17R es un enfoque poderoso para prevenir la patología mediada por IL-17. Un anticuerpo monoclonal dirigido a IL-17R sería un tratamiento potencial para investigar esta herramienta terapéutica para enfermedades autoinmunes. Brodalumab, anteriormente conocido como AMG827, es un anticuerpo monoclonal humano que se une al IL-17RA humano y bloquea las actividades biológicas de IL-17A e IL-17F. Este anticuerpo es un inhibidor de amplio espectro de las vías de señalización mediadas por IL-17 en comparación con otras terapias dirigidas a IL-17. Brodalumab se está investigando actualmente en diferentes fases de ensayos clínicos para la psoriasis (fase II) y para la AR (fase I / II) [40, 41]. En un estudio de fase II, brodalumab mostró una mejora significativa en la psoriasis grave en comparación con el placebo [40]. En estos estudios preclínicos, la terapia dirigida a IL-17R no mostró ningún problema de seguridad importante. Sin embargo, se necesitan más ensayos para confirmar el perfil de seguridad de esta terapia. IL-17 expresa propiedades protectoras contra patógenos extracelulares [42, 43]. Los ensayos futuros con un gran número de pacientes proporcionarán más información sobre el perfil de seguridad. Otras estrategias terapéuticas contra IL-17 se comentan a continuación.

3. IL-17 y enfermedades autoinmunes

La inmunotolerancia central es el mecanismo tímico que elimina las células productoras de receptores de células T autorreactivas. Sin embargo, la eliminación no es perfecta. Por tanto, las células T autorreactivas existen en tejidos periféricos. La tolerancia inmunitaria periférica se refiere a la supresión de las células T autorreactivas por las células T reguladoras. La falla de ambos tipos de tolerancia puede resultar en autoinmunidad y enfermedades autoinmunes. En las enfermedades autoinmunes, las células T auxiliares que apoyan el sistema de inmunidad adquirido atacan los tejidos de una manera específica de antígeno. La disfunción tisular acompañada de daño orgánico localizado inducido por células T autorreactivas conduce a enfermedades. En las enfermedades humanas, es difícil identificar los antígenos y las causas de la enfermedad. Por tanto, los métodos que utilizan modelos de ratón de estas enfermedades, en los que la enfermedad puede ser inducida por los antígenos identificados, se utilizan a menudo como estrategia para estudiar enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, el modelo CIA se usa a menudo como modelo para la AR humana, y el modelo de ratón EAE se usa a menudo como modelo para la EM humana. Actualmente, se ha establecido que las células Th17 tienen una estrecha relación con las enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas. En esta sección, la primera mitad presenta el conocimiento actual sobre las citocinas inflamatorias relacionadas con las células Th17 en enfermedades autoinmunes con base en los resultados obtenidos utilizando el modelo de ratón EAE, y la segunda mitad explica brevemente el papel de las células Th17 y la IL-17 en la AR y la psoriasis. .

3.1. Células Th17 en EAE

La EM es una enfermedad autoinmune acompañada de neuroinflamación crónica que causa desmielinización en el SNC. Se observa acumulación de células T colaboradoras en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes. El modelo de ratón EAE que recapitula la EM es un sistema experimental en el que se pueden inducir células T colaboradoras patógenas mediante la administración de antígenos en el tejido del SNC, lo que da como resultado la parálisis de las extremidades. El análisis fisiopatológico de EAE es útil para comprender la EM. Se han propuesto genes relacionados con la EM mediante el establecimiento y el cribado de la base de datos de análisis del genoma relacionado con la enfermedad (estudios de asociación de todo el genoma, GWAS) [44]. Los resultados sugieren que genes específicos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II están asociados con un riesgo significativamente alto de aparición de EM. Además, aunque algo menos importante que el MHC, un grupo de genes relacionados con la diferenciación y activación de las células T colaboradoras también mostró una relación significativa con la EM. Por tanto, se cree que esta enfermedad del SNC es una enfermedad mediada por células T.

3.1.1. Células T patógenas: un cambio de paradigma de Th1 a Th17

Dado que las células Th1 fortalecen la inmunidad celular y están presentes en la inflamación crónica del SNC [45], ellas y el IFN-γ producidos por ellos se pensaba que eran factores patogénicos importantes en la EM y la EAE. IL-12 es una citocina compuesta de p40 y p35 [46]. Dado que los ratones que carecen de p40 muestran resistencia a EAE [47], se ha apoyado la idea de que las células Th1 son necesarias para la autopatología en la neuroinflamación. Sin embargo, también se sabe que los ratones que carecen de p35 y los ratones que carecen de β cadena del receptor de IL-12, así como ratones que carecen de IFN-γ y ratones que carecen de IFN-γ Los receptores muestran fuertes síntomas de EAE en comparación con los ratones de tipo salvaje [48-53]. Por tanto, la identificación de las células T colaboradoras como factor causante no quedó clara. IL-23 es una citocina compuesta de p19 e IL-12p40. Los estudios con ratones que carecen de p19 arrojaron luz sobre el papel de las células T colaboradoras en la EAE [13, 54].Se observó una inducción incompleta de células T colaboradoras productoras de IL-17 (Th17) en ratones que carecían de p19, sin inhibición de la diferenciación de células Th1. Esta mutación no pudo inducir EAE en ratones, debido a la falta de células Th17. La resistencia a EAE en ratones deficientes en p40 sugirió que la IL-23, pero no la IL-12, era necesaria para la inducción de células T neuropatógenas. Como resultado, ahora se cree que las células T colaboradoras que producen IL-17 son la causa de enfermedades autoinmunes inflamatorias como la EAE y la EM.

3.1.2. Citocinas que promueven el desarrollo de células Th17

Tras el descubrimiento del eje IL-23-Th17, se analizaron en detalle las propiedades de las células T colaboradoras. Las células Th17 expresan receptor huérfano relacionado con RAR γt (ROR γt) (codificado por Rorc), un factor de transcripción maestro [55]. IL-17, IL-22 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), citocinas efectoras producidas por estas células, contribuyen en gran medida a la inflamación tisular [13, 56-58]. El proceso de diferenciación Th17 también se aclaró gradualmente y se dividió en dos etapas, una etapa de cebado y una etapa de maduración.

Los ratones que carecen de p19 presentan resistencia a enfermedades autoinmunes y una reducción de las células Th17, por lo que se establece la importancia de la IL-23 como factor de diferenciación. Sin embargo, IL-23 no puede inducir células T vírgenes a células Th17 maduras. Además, las células T vírgenes no expresan IL-23R. Estos resultados sugirieron que la etapa de cebado de la diferenciación de células Th17 estaba regulada por otros factores. Múltiples grupos demostraron que, en ratones, la inducción de células Th17 es posible mediante la estimulación simultánea con factor de crecimiento transformante (TGF). β e IL-6 [59-61]. En presencia de IL-6 en la etapa de cebado, un antígeno afín estimula una célula T naive para diferenciarse en una célula efectora y luego ROR γSe expresan t, IL-17 e IL-23R y se decide la dirección hacia una célula Th17. IL-6 también induce la expresión de IL-1R. IL-1 β, una citocina inflamatoria, promueve la expresión de ROR γt a través de la vía IRF4 [62]. Por tanto, los ratones que carecen de IL-1R no pueden inducir suficientemente las células Th17 y no contraen EAE [63]. Además, IL-1 β la estimulación activa la diana de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), promoviendo la expansión clonal en un entorno inflamatorio [64]. TGF β, al igual que la IL-6, también es un factor necesario para la diferenciación temprana de las células Th17, y esta citocina induce la expresión del factor de transcripción maestro, Foxp3, necesario para la diferenciación de las células T reguladoras (Treg). Por lo tanto, no estaba claro si TGF β contribuyó a la diferenciación en células Th17, ya que las células Th17 y Treg tienen propiedades diferentes. Dado que la IL-6 no puede inducir células Th17 por sí sola, debe ocurrir junto con TGF β. La contribución de TGF β fue investigado. Se encontró que TGF β, trabajando junto con IL-6, indujo la expresión de Foxp3 y RORγt [65]. La IL-6 coexistente suprime la expresión de Foxp3 activando STAT3, bloqueando así la diferenciación de las células Treg. Sin embargo, en base a investigaciones recientes, se ha demostrado que es posible inducir suficientemente las células Th17 con IL-6, IL-1βe IL-23, y quedó claro que TGFβ no es necesario [66]. Células Th17 que han sido inducidas por TGFβ e IL-6 disminuyen gradualmente su producción de IL-17 hasta que sólo quedan células Th17 inestables [67, 68]. Tres grupos de investigación independientes demostraron que la IL-21 es necesaria para la producción continua de IL-17 [67-69]. La IL-21 es producida por las células Th17 mientras experimentan una diferenciación dependiente de la estimulación de IL-6, induciendo la producción de IL-17 y la expresión de los receptores de IL-23 por acción autocrina. IL-21 también contribuye a la supresión de la expresión de Foxp3 inducida por TGF β, promoviendo así la diferenciación de las células Th17. Esta supresión de la expresión de Foxp3 también se observa en ratones que carecen de IL-6. Por tanto, IL-21 e IL-6 regulan la expresión de Foxp3 mediante mecanismos independientes. Estudios recientes informaron que las células Th17 inducidas principalmente por IL-6 y TGF β son eficaces en los sitios de las bacterias parasitarias extracelulares y la inmunidad de las mucosas, pero no parecen causar enfermedades autoinmunes acompañadas de inflamación crónica. Esto demuestra que las enfermedades autoinmunes presentan células Th17 que pasaron por un proceso de maduración para adquirir una alta patogenicidad.

Las células T colaboradoras que inducen un daño tisular importante están estrechamente relacionadas con enfermedades autoinmunes graves. Por lo tanto, se investigaron los tipos de factores necesarios para las etapas de maduración después de los procesos de cebado inicial. La IL-23, que se dice que es necesaria para la inducción de células Th17, y su contribución a la producción de citocinas inflamatorias que se encuentran en enfermedades autoinmunes como EAE (MS) y CIA (RA), llamó la atención nuevamente. Los estudios con ratones que carecen de IL-23 indicaron que las células T colaboradoras, cuyas señales de IL-23 están bloqueadas, se someten a un proceso de diferenciación temprana de células Th17 que producen ROR.γty IL-17 [70]. Este proceso depende de TGFβ e IL-6, no en IL-23. Por otro lado, las células Th17 inducidas de una manera independiente de IL-23 no son capaces de una expansión clonal suficiente, por lo que la patogenicidad de las células Th17 es débil, lo que da como resultado un daño tisular leve o nulo. Las células T colaboradoras autorreactivas son suprimidas por células inmunosupresoras como las células Treg. Estudios recientes aclararon que, después de la estimulación con IL-23, las células Th17 evitan las células inmunosupresoras [71, 72]. IL-27 es un mediador de supresión. La estimulación por IL-27 activa el factor de transcripción STAT1. La activación de STAT1 inhibe la actividad de STAT3, que es necesaria para la diferenciación de células Th17 [71]. IL-23 estimula las células Th17 para suprimir la expresión del receptor de IL-27 [71, 73]. Por tanto, las células Th17 mediadas por IL-23 son resistentes a IL-27. Los resultados de GWAS también muestran que la IL-23 está genéticamente ligada a enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas [74]. Los resultados de este análisis del genoma apoyan la importancia de IL-23.

Como se describió anteriormente, de muchos análisis, TGFβ y la IL-6 son factores necesarios para la etapa temprana de la diferenciación de las células Th17, mientras que la IL-23 juega un papel central en la maduración funcional y el mantenimiento de las células Th17 autopatológicas.

3.1.3. Mecanismos subyacentes a la infiltración de células Th17 en el SNC

Las células sanguíneas del SNC, incluidas las células responsables de la inmunidad y muchas proteínas de la sangre, no pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BBB) ​​que limita estrictamente el flujo de sustancias como proteínas y células del torrente sanguíneo al SNC. La migración celular y la transferencia de las proteínas (nutrientes) necesarias de la sangre al SNC se realizan de forma activa. Esta maquinaria requiere energía. La estructura de la BHE incluye células endoteliales vasculares que están fuertemente unidas por uniones estrechas y varios tipos de células subyacentes como pericitos, astrocitos y microglia [75, 76]. La función de la BHE es separar el SNC de los cambios permanentes en los tejidos periféricos provocados por la infección por microorganismos externos, manteniendo así un microambiente seguro para las neuronas. Las células T patógenas deben cruzar la BBB mediante algunos mecanismos que debilitan las defensas de la BBB. En tal enfermedad, para que las células T colaboradoras autorreactivas se infiltran en el SNC, destruyen las uniones estrechas de la BHE de una manera dependiente de IL-17 [77]. Los estudios que utilizan el análisis de la sección de montaje completo de ratones EAE mostraron que las células T colaboradoras autorreactivas se acumulan localmente detrás de la quinta vértebra lumbar (L5) [78]. Un ciclo inflamatorio debido a la IL-17, producida por las células Th17, y la IL-6, producida por las células endoteliales vasculares, se forma localmente en la vértebra L5, y las células endoteliales vasculares responden a esto de manera cíclica para expresar la quimiocina CCL20. . Como resultado, las células Th17 que expresan el receptor de quimiocinas CCR6 se acumulan localmente y pasan a través de las uniones estrechas dañadas por el ciclo inflamatorio [79]. A través de tales procesos, las células Th17 encefalitogénicas atraviesan la BBB y llegan al SNC, que es el objetivo. Después del inicio, en L5, se producen varias quimiocinas distintas de CCL20. Por lo tanto, una vez que se ha producido el ciclo inflamatorio, se infiltrarán muchas más células.

3.1.4. El ligando CCR7 es necesario para la inducción de células patógenas Th17

Las quimiocinas que se producen en L5, el sitio de entrada de las células inmunitarias, incluyen CCL21. Alt y col. presentó un modelo en el que las células T patógenas se infiltran en el SNC de una manera dependiente de CCR7, el receptor de CCL21. Informaron que la señal CCL21-CCR7 es necesaria para EAE [80]. Dado que la EAE no se produce en ratones que carecen de CCL21 o en ratones knockout para CCR7, este modelo se consideró inicialmente válido [81]. Sin embargo, cuando las células Th17 patógenas se transfieren de forma adoptiva a ratones que carecen de CCL21 oa ratones de tipo salvaje, ambos grupos muestran síntomas y tasas de aparición similares. Por tanto, no existe una relación directa entre la migración al SNC de las células TH17 y CCL21. Se cree que el ligando CCR7 tiene un papel indispensable en la enfermedad en un paso diferente al de la infiltración en el SNC. Cuando se estudiaron en detalle ratones knockout para CCR7 y ratones que carecían de CCL21, se encontró que CCL21 estimula a las CD para inducir fuertemente la producción de IL-23 [81]. Se aclaró que, en ratones que carecen de CCL21, hay una reducción en la producción de IL-23 y bloqueo de la inducción de células Th17. Dado que la diferenciación en células Th2 fue similar a la de los ratones de tipo salvaje, se cree que la estimulación CCL21-CCR7 es específica de un subconjunto Th. Las CD migran a los ganglios linfáticos de una manera dependiente de CCL21. Esta migración depende de ERK. Sin embargo, la producción de IL-23 depende de la vía Akt [82]. Los ligandos CCR7 dirigen las funciones de DC entre la migración celular y la producción de IL-23. Estas funciones de CC son conmutadas por esta quimiocina y microambiente.

3.2. Th17 en AR y psoriasis

En cuanto a MS y EAE, las células Th17 contribuyen en gran medida a la AR. Dado que las células Th17 no se pueden separar de las enfermedades de la AR y la EM, se ha analizado en detalle el papel y la función de IL-17. El problema clínico importante de la AR es la destrucción de huesos y articulaciones. Dado que la destrucción ósea está directamente relacionada con cambios en la estructura de la articulación, el tratamiento para la prevención de la destrucción de la articulación es muy importante. Los osteoclastos son las únicas células que descomponen el hueso y son un tipo de macrófago especialmente diferenciado. Los osteoclastos se diferencian de los monocitos y el activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) promueve este proceso [83, 84]. Los estudios se centraron en cómo las células T colaboradoras que se infiltran en las articulaciones inducen la osteoclastogénesis de los monocitos. Se han encontrado células T colaboradoras que producen IL-17 en el tejido sinovial de pacientes con AR [85]. IL-17 estimula los osteoblastos en las articulaciones, induciendo la expresión de RANKL. Luego, a través de la interacción con los osteoblastos, los monocitos responden a RANKL y maduran en osteoclastos. Después de que se informó de este mecanismo, aumentó el interés en IL-17 para la AR y sus modelos animales [86, 87]. La identidad de las células T colaboradoras que regulan la producción de IL-17 en la membrana sinovial sigue sin estar clara, pero, tras el descubrimiento de las células Th17 como un nuevo subconjunto en 2006, el mecanismo de inducción de los osteoclastos dependiente de RANKL a través de las células Th17 en la AR se hizo evidente [ 88]. En la AR y la CIA, la inflamación continua es una enfermedad importante, similar a la destrucción ósea. La IL-22 producida por las células Th17 ciertamente regula la inflamación crónica. La IL-22 estimula los fibroblastos sinoviales para inducir la proliferación celular y la producción de quimiocinas inflamatorias [89]. Los estudios que utilizaron un modelo de ratón también mostraron que la IL-22 induce la osteoclastogénesis [90]. Además, la IL-6 producida por los fibroblastos que responden a la IL-17 derivada de las células Th17 amplifica la inflamación [79]. La IL-6 estimula el tejido sinovial de manera autocrina, empeorando la condición por ciclo de amplificación que libera mediadores inflamatorios. Por tanto, IL-17 mantiene el ciclo inflamatorio a través de citocinas posteriores. Recientemente se ha informado de que la IL-17 en el tejido sinovial no se deriva de las células Th17, sino de los mastocitos [91]. Eso no cambia la importancia de la IL-17 para la enfermedad, pero existe la posibilidad de que se revise el papel de las células Th17 en esta enfermedad.

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel caracterizada por hiperproliferación y diferenciación anormal de las células epidérmicas. En las lesiones se observa acantosis pronunciada e infiltración inflamatoria como de neutrófilos y linfocitos. Como la ciclosporina, un inhibidor de la calcineurina, muestra eficacia terapéutica, se cree que las células T contribuyen a la patología de la psoriasis. Estudios recientes aclararon que las células Th17 contribuyen a la aparición de la psoriasis [92, 93]. Las células Th17 que se han infiltrado en la piel producen no solo IL-17, sino también IL-22. La IL-22 estimula los queratocitos en la piel, lo que lleva a la activación de STAT3, seguida de la proliferación de queratinocitos y acantosis [94]. IL-17 e IL-22 inducen a los queratinocitos a expresar CXCL1 y CXCL8, lo que induce una mayor infiltración celular [94-98]. Por tanto, se forma un circuito de retroalimentación positiva de la psoriasis. Se ha sugerido una contribución de IL-36 al mecanismo detallado de este circuito de retroalimentación positiva [99]. La IL-36 es producida por queratinocitos y estimula las CD residentes que normalmente están presentes en la piel. En respuesta a IL-36, las CD expresan IL-23, que parece aumentar la patogenicidad de las células Th17 [100]. En la piel normal, se expresa un antagonista de IL-36R para competir con la estimulación de IL-36 [101]. Sin embargo, se cree que, a medida que progresa la enfermedad, se anula la supresión por parte del antagonista de IL-36R.

3.3. Plasticidad de las células T colaboradoras patógenas

En la inflamación crónica, la estimulación de IL-23 confiere mayor patogenicidad a las células Th17 y, en este proceso, no solo a IL-17, sino también a IFN.γ, Se producen IL-22 y GM-CSF. En un estudio reciente, basado en la forma en que se producen las citocinas funcionales, las células T colaboradoras se han dividido en múltiples subconjuntos, como las células Th9 y las células Th22 [2]. Las células Th1 y las células Th2 mantienen sus propiedades de forma estable. Por el contrario, parece que las células Th17 infiltradas en las lesiones del SNC producen varias citocinas y se diferencian de las células Th17 en otros subconjuntos [102]. Los estudios que utilizaron un ratón indicador de IL-17 indicaron que, durante el inicio de la EAE, las células que producían IL-17 se convertían en células que producían IFN.γ [103]. En base a este resultado, se propuso un modelo en el que las células Th17 se rediferenciaban en células híbridas Th17 / Th1 o en un tipo de células Th1 que dejaban de producir IL-17 (ex-Th17). Este modelo puede explicar la presencia de células híbridas Th1 / Th17 en el SNC de pacientes con EM. Además, estas células que producen IFNγ, que pueden ser células ex-Th17, son más patógenas que las células Th17. IFNγ puede ser producido por células Th1 convencionales y células ex-Th17. Sin embargo, las células Th1 convencionales no están expuestas a IL-23 y, por lo tanto, no expresan IL-1R, mientras que las células ex-Th17 expuestas a IL-23 en el pasado pueden expresar IL-1R. Por tanto, la expresión de IL-1R ayuda a distinguir entre IFNγ-productoras de células ex-Th17 y células Th1 convencionales. Dado que GM-CSF es encefalitogénico, un nuevo subconjunto de células se ha denominado ThGM-CSF [56, 57]. Según este modelo, es muy posible que las células T colaboradoras productoras de GM-CSF adquieran la capacidad de producir GM-CSF después de que las células Th17 dejen de producir IL-17. De hecho, se han observado células T colaboradoras que producen tanto IL-17 como GM-CSF [104]. Además, hay casos en los que otros subconjuntos se convierten en células Th17. TGFβ, que es necesaria para la diferenciación de las células Th17, es una citocina que induce la diferenciación de las células Treg. Komatsu y col. el uso de un modelo de ratón CIA mostró que las células Treg positivas para Foxp3 en la sinovia articular se rediferenciaban en células Th17 (células ex-Treg productoras de IL-17) [105]. Las células ex-Treg productoras de IL-17 expresan RANKL y provocan una fuerte diferenciación de osteoclastos en comparación con el tipo normal de células Th17. Estos monocitos interactúan directamente con las células ex-Treg productoras de IL-17, no a través de los fibroblastos sinoviales.

4. Tratamiento de enfermedades autoinmunes dirigido a células Th17

Sobre la base de los resultados de la investigación utilizando GWAS y modelos animales, se han iniciado ensayos clínicos dirigidos a la IL-23, que contribuye a la diferenciación final y a la adquisición de funciones de las células patógenas Th17, o RORγt, que es un factor de transcripción maestro para las células Th17, o IL-17, que es una citocina efectora [74, 106] (Figura 2). Con respecto a enfermedades autoinmunes como AR, espondilitis anquilosante, enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, psoriasis y EM, la investigación clínica está avanzando sobre anticuerpos anti-IL-23 humanizados, anticuerpos anti-IL-17 humanizados y anticuerpos IL-17R humanizados. y se han obtenido algunos resultados sumamente esperanzadores. Entre estos, se ha observado una alta tasa de mejoría en los síntomas clínicos de la psoriasis en comparación con los métodos de tratamiento existentes [107-110].

Se están realizando pruebas de detección para identificar pequeñas moléculas que regulan las funciones de las células Th17. Entre las moléculas que contribuyen a la maduración y función de las células Th17, RORγTiene sitios de unión de ADN y regiones de unión de ligando y, por lo tanto, se cree que es fácil centrarse en los sitios objetivo. RORγTambién es diferente de otros factores de transcripción en que muestra expresión específica de hemocitos. Por tanto, los efectos secundarios podrían minimizarse en aplicaciones biológicas. El glucósido cardíaco, digoxina, que se ha utilizado para tratar enfermedades cardíacas, se ha evaluado como RORγinhibidor específico de t [111]. La digoxina inhibe la diferenciación de las células Th17 sin inhibir la diferenciación en otros subconjuntos. Los derivados de digoxina que se derivan de este glucósido cardíaco inhiben específicamente la producción de IL-17 en células Th17 humanas y de ratón. La molécula pequeña, SR100, que es un ligando del receptor X del hígado LXR, uno de los receptores endonucleares expresados ​​en el hígado, se une específicamente al dominio de unión al ligando de ROR.γt [112]. Como resultado, hay un cambio en RORγt estructura que suprime su interacción con un coactivador que aumenta su actividad de transcripción, inhibiendo así la diferenciación de células Th17. El ácido ursólico, un compuesto natural, se une selectivamente a RORγt, suprimiendo no solo el proceso de diferenciación de las células Th17, sino también las funciones de las células Th17 después de la diferenciación. La administración a ratones EAE redujo la parálisis de las extremidades [113]. Aunque estos resultados se obtuvieron en un modelo animal, el ácido ursólico se muestra prometedor, y se espera tal desarrollo para todos los compuestos que se unen específicamente de manera similar a ROR.γt.

5. Conclusiones

En esta revisión, discutimos la IL-17 y las citocinas relacionadas en las enfermedades autoinmunes crónicas. Desde el descubrimiento de IL-17, ha habido muchos informes de que las células Th17 son importantes en las enfermedades autoinmunes crónicas de humanos y ratones. Si bien las células Th17 y la IL-17 conducen directamente al empeoramiento de las condiciones de la enfermedad de la AR, son factores importantes que pueden apuntar para aliviar las enfermedades. Existe la esperanza de que la terapia molecular dirigida a IL-23 o al factor de transcripción maestro RORγt, que son necesarios para la patología autoinmune, aunque son innecesarios para el proceso de diferenciación de las células Th17, mejorarán los síntomas a nivel biológico. También se predice que múltiples enfoques ampliarán el rango de aplicación a otras enfermedades en el futuro. Si las estrategias de terapia molecular que han tenido éxito con las células T colaboradoras que producen IL-17 también se pueden aplicar a otras células T colaboradoras, entonces pueden aplicarse no solo a enfermedades que se deben a una respuesta inmune excesiva, como las alergias, sino también a la inmunodeficiencia. recuperación e inmunidad al cáncer. En esta revisión, proporcionamos una descripción general del papel de las células IL-17 y Th17 en las enfermedades autoinmunes y esperamos haber estimulado la sensibilidad científica del lector.

Abreviatura

BBB:Barrera hematoencefálica
CD:Clúster de diferenciación
CIA:Artritis inducida por colágeno
SNC:Sistema nervioso central
CTLA:Proteína asociada a linfocitos T citotóxicos
EAE:Encefalomielitis autoinmune experimental
G-CSF:Factor estimulante de colonias de granulocitos
GM-CSF:Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
GWAS:Estudios de asociación de todo el genoma
IFN:Interferón
Yo G:Inmunoglobulina
ILLINOIS:Interleucina
MHC:Complejo mayor de histocompatibilidad
SRA:Esclerosis múltiple
mTOR:Diana de mamíferos de la rapamicina (diana mecanicista de la rapamicina)
REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES:Artritis reumatoide
RANGO:Activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B
ROR

Conflicto de intereses

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses económicos.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado en parte por la Sociedad Japonesa para la Promoción de las Subvenciones Científicas para la Investigación Científica a Taku Kuwabara (25460600) y por una subvención de la Fundación de Ciencias Takeda a Taku Kuwabara. Los autores desean agradecer a Editage (https://www.editage.jp/) por la edición en inglés.

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Copyright & # xa9 2017 Taku Kuwabara et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de atribución de Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite correctamente.


13.54: Enfermedades autoinmunes - Biología

Impulsado en parte por la pandemia de COVID-19, el T.H. Chan School of Public Health de la Universidad de Harvard y Human Vaccines Project anunciaron el martes un esfuerzo conjunto para acelerar el desarrollo de nuevas vacunas, diagnósticos y tratamientos con la ayuda de inteligencia artificial.

Llamado Iniciativa de Inmunómica Humana, el nuevo proyecto reunirá a expertos en la materia en epidemiología, inferencia causal, inmunología y biología computacional y de sistemas en busca de nuevos modelos inmunológicos asistidos por IA. Según las organizaciones asociadas, la Iniciativa de Inmunomía Humana tiene como objetivo aprovechar los nuevos conocimientos en genómica, biología de sistemas y bioinformática para desarrollar conocimientos sobre la inmunidad efectiva en poblaciones que envejecen.

Se considera que los que tienen al menos 60 años de edad tienen un alto riesgo de infección y mortalidad por COVID-19.

"La población mundial está envejeciendo a un ritmo sin precedentes, lo que aumenta significativamente la carga de enfermedades no transmisibles y la vulnerabilidad a las enfermedades infecciosas, como lo demuestra la actual pandemia de COVID-19", dijo el presidente y director ejecutivo del Proyecto de Vacunas Humanas, Wayne Koff, en un comunicado. "La complejidad del sistema inmunológico humano ha confundido los esfuerzos para prevenir y controlar enfermedades en poblaciones que envejecen, y esta colaboración unirá la recopilación de datos en expansión a través de la investigación clínica con nuevas tecnologías y ciencia de vanguardia para catalizar nuevos enfoques para combatir las principales enfermedades globales".

Los socios dijeron que la iniciativa se lanzará con una fase piloto que analizará cómo cambia la inmunidad a medida que las personas envejecen, trabajando con muestras de sangre de miles de personas inscritas en estudios epidemiológicos en todo el mundo y construyendo modelos combinando nuevos métodos de prueba no especificados con IA y ciencia biológica.

Michelle Williams, decana de Harvard Chan, señaló que el Proyecto de Vacunas Humanas ha buscado cambiar la forma en que los investigadores abordan las enfermedades mediante la decodificación del inmunoma humano. "La forma en que luchamos contra las enfermedades está rota. Nos lanzamos a batallas específicas de enfermedades sin comprender las reglas que afectan nuestras posibilidades de éxito ”, dijo.

"La vacunación exitosa requiere cuatro componentes: conocer el objetivo de la vacuna, qué tipo de respuesta inmune desea, cómo generar esa respuesta y comprender las respuestas en las personas que desea vacunar", agregó Sarah Fortune, directora del Departamento de Inmunología e Infecciones. Enfermedades en Harvard Chan.


Referencias

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92 Resultados para Reumatología cerca de Newark, NJ

Un reumatólogo se especializa en diagnosticar y tratar la artritis y otras enfermedades reumáticas. Las enfermedades reumáticas se caracterizan por la inflamación y pérdida de función de sus articulaciones, tendones, ligamentos, huesos o músculos. Un reumatólogo es un médico de medicina interna que se especializa en las necesidades de salud de los adultos con problemas reumáticos.

Un reumatólogo normalmente:

Evalúa el historial médico y la condición física de un paciente y rsquos

Proporciona experiencia en el diagnóstico de enfermedades complejas que tienden a ser vagas en las primeras etapas y cambian con el tiempo.

Ordena e interpreta pruebas de laboratorio y exámenes por imágenes.

Diagnostica y trata afecciones reumáticas, incluidas ciertas enfermedades autoinmunes, síndromes de dolor, artritis y otros trastornos de las articulaciones.

Receta medicamentos y otras terapias

Proporciona consejos sobre los niveles adecuados de ejercicio y descanso.

Proporciona referencias a cirujanos cuando es necesario.

Un reumatólogo también puede ser conocido como médico en artritis o médico en artritis reumatoide.

Hay 92 especialistas que practican Reumatología en Newark, Nueva Jersey, con una calificación promedio general de 3.8 estrellas. Hay 35 hospitales cerca de Newark, Nueva Jersey, con especialistas en Reumatología afiliados, incluidos el Hospital Langone Health Tisch de NYU, el Centro Médico Overlook y el Centro Médico Saint Barnabas.

Preguntas frecuentes

¿Cómo puedo programar una cita el mismo día con un especialista en reumatología en Newark, Nueva Jersey?

¿Cómo puedo encontrar un especialista en reumatología de Newark, NJ que acepte mi seguro?

¿Cómo puedo encontrar una especialista en reumatología en Newark, Nueva Jersey?

¿Cómo puedo reservar una cita en línea con un especialista en reumatología en Newark, Nueva Jersey?

¿Cómo puedo encontrar un especialista en reumatología de Newark, NJ que atienda a los pacientes fuera del horario de atención?


Predisposición genética en encefalitis anti-LGI1 y anti-receptor de NMDA

Dirigir correspondencia al Dr. Frank Leypoldt, Instituto de Química Clínica y Departamento de Neurología, Hospital Universitario Schleswig-Holstein Kiel, Arnold-Heller-Straße 3, 24105 Kiel, Alemania. Correo electrónico: [email protected] Buscar más artículos de este autor

Departamento de Neurología, Christian-Albrechts-University Kiel, Alemania

Sección de neuroinmunología, Instituto de Química Clínica, Hospital Universitario Schleswig-Holstein Kiel / Lübeck, Alemania

Departamento de Neurología, Charité Universitätsmedizin Berlín, Berlín, Alemania y Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE) Berlín, Berlín, Alemania

Departamento de Neurología, Hospital Universitario de Münster, Alemania

Departamento de Neurología, Hospital Universitario de Münster, Alemania

Departamento de Neuroinmunología Clínica, Universidad de Munich, Alemania

Departamento de Neuroinmunología Clínica, Universidad de Munich, Alemania

Departamento de Neurología, Universidad Charles, Praga, República Checa

Departamento de Neurología, Universidad de Ulm, Alemania

Instituto de Neuroinmunología y Esclerosis Múltiple (INIMS), Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf, Alemania

Departamento de Neurología, Hospital Universitario de Hannover, Alemania

Departamento de Neurología, Facultad de Medicina, Universidad Heinrich Heine de Düsseldorf, Alemania

Departamento de Neurología, Klinikum Osnabrück, Alemania

Centro de epilepsia Bethel, Krankenhaus Mara, Bielefeld, Alemania

Departamento de Neurología, Martha-Maria Hospital Halle, Alemania

Departamento de Neurología, Sección de Neuroinmunología, Hospital Universitario de Rostock, Alemania

Departamento de Neurología, Klinikum St. Georg, Wermsdorf, Alemania

Departamento de Neurología, Carl-Thiem-Klinikum Cottbus, Alemania

Departamento de Neurología Pediátrica, Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln, Universidad Witten / Herdecke, Alemania

Departamento de Neurología, Universidad de Leipzig, Alemania

Departamento de Neurología, Asklepios Fachklinikum Teupitz, Alemania

Instituto de Epidemiología, Departamento de Neurología, Sección de Neuroinmunología, Universidad Christian-Albrechts-Kiel, Alemania

Instituto de Biología Molecular Clínica, Christian-Albrechts-Universidad de Kiel, Alemania

Departamento de Neurología, Christian-Albrechts-University Kiel, Alemania

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Sección de neuroinmunología, Instituto de Química Clínica, Hospital Universitario Schleswig-Holstein Kiel / Lübeck, Alemania

Dirigir la correspondencia al Dr. Frank Leypoldt, Instituto de Química Clínica y Departamento de Neurología, Hospital Universitario Schleswig-Holstein Kiel, Arnold-Heller-Straße 3, 24105 Kiel, Alemania. Correo electrónico: [email protected] Buscar más artículos de este autor

Abstracto

Realizamos un estudio de asociación de todo el genoma en 1.194 controles y 150 pacientes con anti-norte-receptor de metil-D-aspartato (anti-NMDAR, n = 96) o encefalitis autoinmune inactivado por glioma rico en leucina1 (anti-LGI1, n = 54). La encefalitis anti-LGI1 se asoció en gran medida con 27 polimorfismos de nucleótido único (SNP) en la región HLA-II (SNP principal rs2858870 pag = 1,22 × 10 −17, OR = 13,66 [7,50-24,87]). Se encontraron asociaciones potenciales, por debajo de la importancia de todo el genoma, con rs72961463 cerca del gen de la quinasa 2 similar a la doblecortina (DCLK2) y rs62110161 en un grupo de genes de dedos de zinc. La imputación del alelo HLA identificó la asociación de encefalitis anti-LGI1 con haplotipos HLA-II que abarcan DRB1 * 07: 01, DQA1 * 02: 01 y DQB1 * 02: 02 (pag & lt 2,2 × 10 −16) y encefalitis anti-NMDAR con alelo B HLA-I * 07: 02 (pag = 0,039). No se identificaron factores de riesgo genéticos compartidos entre encefalitis. Ann Neurol 201883: 863–869

Puede encontrar información de respaldo adicional en línea en la sección Información de respaldo al final del artículo.

Tabla complementaria 1: Lista GENERAR miembros y contribuyentes

Tabla complementaria 2: Resumen de fenotipos y genotipos en pacientes con encefalitis anti-LGI1

Tabla complementaria 3: Exclusión de muestras y marcadores

Tenga en cuenta: El editor no es responsable del contenido o la funcionalidad de la información de apoyo proporcionada por los autores. Cualquier consulta (que no sea contenido faltante) debe dirigirse al autor correspondiente del artículo.


Ver el vídeo: Introducción a las enfermedades autoinmunes (Agosto 2022).