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9.2: Propagación de la señal - Biología

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Habilidades para desarrollar

  • Explicar cómo la unión de un ligando inicia la transducción de señales en una célula.
  • Reconocer el papel de la fosforilación en la transmisión de señales intracelulares.
  • Evaluar el papel de los segundos mensajeros en la transmisión de señales.

Una vez que un ligando se une a un receptor, la señal se transmite a través de la membrana hacia el citoplasma. La transducción de señales solo ocurre con los receptores de la superficie celular porque los receptores internos pueden interactuar directamente con el ADN en el núcleo para iniciar la síntesis de proteínas.

Cuando un ligando se une a su receptor, ocurren cambios conformacionales que afectan el dominio intracelular del receptor. Los cambios conformacionales del dominio extracelular tras la unión del ligando pueden propagarse a través de la región de la membrana del receptor y conducir a la activación del dominio intracelular o sus proteínas asociadas. En algunos casos, la unión del ligando provoca la dimerización del receptor, lo que significa que dos receptores se unen entre sí para formar un complejo estable llamado dímero. Un dímero es un compuesto químico que se forma cuando dos moléculas (a menudo idénticas) se unen. La unión de los receptores de esta manera permite que sus dominios intracelulares entren en estrecho contacto y se activen entre sí.

La vinculación inicia una vía de señalización

Una vez que el ligando se une al receptor de la superficie celular, la activación de los componentes intracelulares del receptor desencadena una cadena de eventos que se denomina vía de señalización o cascada de señalización. En una vía de señalización, los segundos mensajeros, las enzimas y las proteínas activadas interactúan con proteínas específicas, que a su vez se activan en una reacción en cadena que eventualmente conduce a un cambio en el entorno celular (Figura ( PageIndex {1} )). Los eventos en la cascada ocurren en una serie, al igual que una corriente fluye en un río. Las interacciones que ocurren antes de cierto punto se definen como eventos ascendentes y los eventos posteriores a ese punto se denominan eventos descendentes.

Conexión de arte

En ciertos cánceres, se inhibe la actividad GTPasa de la proteína G RAS. Esto significa que la proteína RAS ya no puede hidrolizar GTP en GDP. ¿Qué efecto tendría esto en los eventos celulares posteriores?

Las vías de señalización pueden complicarse muy rápidamente porque la mayoría de las proteínas celulares pueden afectar diferentes eventos posteriores, dependiendo de las condiciones dentro de la célula. Una sola vía puede ramificarse hacia diferentes puntos finales en función de la interacción entre dos o más vías de señalización, y los mismos ligandos se utilizan a menudo para iniciar diferentes señales en diferentes tipos de células. Esta variación en la respuesta se debe a diferencias en la expresión de proteínas en diferentes tipos de células. Otro elemento complicado es la integración de señales de las vías, en las que las señales de dos o más receptores de la superficie celular diferentes se fusionan para activar la misma respuesta en la célula. Este proceso puede garantizar que se cumplan varios requisitos externos antes de que una célula se comprometa con una respuesta específica.

Los efectos de las señales extracelulares también pueden amplificarse mediante cascadas enzimáticas. Al inicio de la señal, un solo ligando se une a un solo receptor. Sin embargo, la activación de una enzima ligada a un receptor puede activar muchas copias de un componente de la cascada de señalización, que amplifica la señal.

Métodos de señalización intracelular

La inducción de una vía de señalización depende de la modificación de un componente celular por una enzima. Existen numerosas modificaciones enzimáticas que pueden ocurrir y, a su vez, son reconocidas por el siguiente componente corriente abajo. Los siguientes son algunos de los eventos más comunes en la señalización intracelular.

Una de las modificaciones químicas más comunes que se producen en las vías de señalización es la adición de un grupo fosfato (PO4–3) a una molécula como una proteína en un proceso llamado fosforilación. El fosfato se puede agregar a un nucleótido como GMP para formar GDP o GTP. Los fosfatos también se agregan a menudo a los residuos de serina, treonina y tirosina de las proteínas, donde reemplazan el grupo hidroxilo del aminoácido (Figura ( PageIndex {2} )). La transferencia del fosfato es catalizada por una enzima llamada quinasa. Varias quinasas se nombran por el sustrato que fosforilan. La fosforilación de residuos de serina y treonina a menudo activa enzimas. La fosforilación de residuos de tirosina puede afectar la actividad de una enzima o crear un sitio de unión que interactúe con los componentes posteriores en la cascada de señalización. La fosforilación puede activar o inactivar enzimas, y la reversión de la fosforilación, desfosforilación por una fosfatasa, revertirá el efecto.

Segundos mensajeros

Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas que propagan una señal después de que ha sido iniciada por la unión de la molécula de señalización al receptor. Estas moléculas ayudan a difundir una señal a través del citoplasma alterando el comportamiento de ciertas proteínas celulares.

El ion calcio es un segundo mensajero ampliamente utilizado. La concentración libre de iones de calcio (Ca2+) dentro de una célula es muy bajo porque las bombas de iones en la membrana plasmática usan continuamente adenosina-5'-trifosfato (ATP) para eliminarlo. A efectos de señalización, Ca2+ se almacena en vesículas citoplásmicas, como el retículo endoplásmico, o se accede desde el exterior de la célula. Cuando se produce la señalización, los canales de iones de calcio activados por ligando permiten niveles más altos de Ca2+ que están presentes fuera de la célula (o en compartimentos de almacenamiento intracelulares) para fluir hacia el citoplasma, lo que aumenta la concentración de Ca citoplasmático2+. La respuesta al aumento de Ca2+ varía, dependiendo del tipo de célula involucrada. Por ejemplo, en las células β del páncreas, Ca2+ La señalización conduce a la liberación de insulina y, en las células musculares, a un aumento de Ca2+ conduce a contracciones musculares.

Otro segundo mensajero utilizado en muchos tipos de células diferentes es el AMP cíclico (cAMP). El AMP cíclico es sintetizado por la enzima adenilil ciclasa del ATP (Figura ( PageIndex {3} )). La función principal del AMPc en las células es unirse y activar una enzima llamada quinasa dependiente de AMPc (A-quinasa). La A-quinasa regula muchas vías metabólicas vitales: fosforila los residuos de serina y treonina de sus proteínas diana, activándolas en el proceso. La A-quinasa se encuentra en muchos tipos diferentes de células y las proteínas diana en cada tipo de célula son diferentes. Las diferencias dan lugar a la variación de las respuestas al cAMP en diferentes células.

Presentes en pequeñas concentraciones en la membrana plasmática, los fosfolípidos de inositol son lípidos que también pueden convertirse en segundos mensajeros. Debido a que estas moléculas son componentes de la membrana, están ubicadas cerca de los receptores unidos a la membrana y pueden interactuar fácilmente con ellos. El fosfatidilinositol (PI) es el principal fosfolípido que desempeña un papel en la señalización celular. Las enzimas conocidas como quinasas fosforilan el PI para formar PI-fosfato (PIP) y PI-bisfosfato (PIP).2).

La enzima fosfolipasa C escinde la PIP2 para formar diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositol (IP3) (Figura ( PageIndex {4} )). Estos productos de la escisión de PIP2 sirven como segundos mensajeros. El diacilglicerol (DAG) permanece en la membrana plasmática y activa la proteína quinasa C (PKC), que luego fosforila los residuos de serina y treonina en sus proteínas diana. IP3 se difunde en el citoplasma y se une a los canales de calcio activados por ligando en el retículo endoplásmico para liberar Ca2+ que continúa la cascada de señales.

Resumen

La unión del ligando al receptor permite la transducción de señales a través de la célula. La cadena de eventos que transmite la señal a través de la célula se denomina vía de señalización o cascada. Las vías de señalización suelen ser muy complejas debido a la interacción entre diferentes proteínas. Un componente principal de las cascadas de señalización celular es la fosforilación de moléculas por enzimas conocidas como quinasas. La fosforilación agrega un grupo fosfato a los residuos de serina, treonina y tirosina en una proteína, cambiando sus formas y activando o inactivando la proteína. También se pueden fosforilar moléculas pequeñas como los nucleótidos. Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas no proteicas que se utilizan para transmitir una señal dentro de una célula. Algunos ejemplos de segundos mensajeros son los iones de calcio (Ca2+), AMP cíclico (cAMP), diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositol (IP3).

Conexiones de arte

[enlace] En ciertos cánceres, se inhibe la actividad GTPasa de la proteína G RAS. ¿Qué efecto tendría esto en los eventos celulares descendentes?

[link] ERK se activaría permanentemente, lo que resultaría en la proliferación celular, migración, adhesión y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Se inhibiría la apoptosis.

Glosario

AMP cíclico (cAMP)
segundo mensajero que se deriva de ATP
quinasa dependiente de AMP cíclico
(también, proteína quinasa A o PKA) quinasa que se activa al unirse a cAMP
diacilglicerol (DAG)
producto de escisión de PIP2 que se utiliza para la señalización dentro de la membrana plasmática
dimer
compuesto químico formado cuando dos moléculas se unen
dimerización
(de proteínas receptoras) interacción de dos proteínas receptoras para formar un complejo funcional llamado dímero
fosfolípido de inositol
lípido presente en pequeñas concentraciones en la membrana plasmática que se convierte en un segundo mensajero; tiene inositol (un carbohidrato) como su grupo principal hidrofílico
trifosfato de inositol (IP3)
producto de escisión de PIP2 que se utiliza para la señalización dentro de la celda
quinasa
Enzima que cataliza la transferencia de un grupo fosfato del ATP a otra molécula.
segundo mensajero
Molécula pequeña no proteica que propaga una señal dentro de la célula después de que la activación de un receptor provoca su liberación.
integración de señal
Interacción de señales de dos o más receptores diferentes de la superficie celular que se fusionan para activar la misma respuesta en la célula.
transducción de señales
Propagación de la señal a través del citoplasma (y a veces también del núcleo) de la célula.
vía de señalización
(también en cascada de señalización) cadena de eventos que ocurre en el citoplasma de la célula para propagar la señal desde la membrana plasmática para producir una respuesta

46 Propagación de la señal

Al final de esta sección, podrá hacer lo siguiente:

  • Explicar cómo la unión de un ligando inicia la transducción de señales en una célula.
  • Reconocer el papel de la fosforilación en la transmisión de señales intracelulares.
  • Evaluar el papel de los segundos mensajeros en la transmisión de señales.

Una vez que un ligando se une a un receptor, la señal se transmite a través de la membrana hacia el citoplasma. La continuación de una señal de esta manera se denomina transducción de señal. La transducción de señales solo ocurre con los receptores de la superficie celular, que no pueden interactuar con la mayoría de los componentes de la célula, como el ADN. Solo los receptores internos pueden interactuar directamente con el ADN en el núcleo para iniciar la síntesis de proteínas.

Cuando un ligando se une a su receptor, ocurren cambios conformacionales que afectan el dominio intracelular del receptor. Los cambios conformacionales del dominio extracelular tras la unión del ligando pueden propagarse a través de la región de la membrana del receptor y conducir a la activación del dominio intracelular o sus proteínas asociadas. En algunos casos, la unión del ligando provoca la dimerización del receptor, lo que significa que dos receptores se unen entre sí para formar un complejo estable llamado dímero. Un dímero es un compuesto químico que se forma cuando dos moléculas (a menudo idénticas) se unen. La unión de los receptores de esta manera permite que sus dominios intracelulares entren en estrecho contacto y se activen entre sí.

La vinculación inicia una vía de señalización

Una vez que el ligando se une al receptor de la superficie celular, la activación de los componentes intracelulares del receptor desencadena una cadena de eventos que se denomina vía de señalización, a veces denominada cascada de señalización. En una vía de señalización, los segundos mensajeros, las enzimas, y las proteínas activadas interactúan con proteínas específicas, que a su vez se activan en una reacción en cadena que finalmente conduce a un cambio en el entorno de la célula ((Figura)), como un aumento en el metabolismo o expresión génica específica. Los eventos en la cascada ocurren en una serie, al igual que una corriente fluye en un río. Las interacciones que ocurren antes de cierto punto se definen como eventos ascendentes y los eventos posteriores a ese punto se denominan eventos descendentes.


En ciertos cánceres, se inhibe la actividad GTPasa de la proteína G RAS. Esto significa que la proteína RAS ya no puede hidrolizar GTP en GDP. ¿Qué efecto tendría esto en los eventos celulares posteriores?

Puede ver que las vías de señalización pueden complicarse muy rápidamente porque la mayoría de las proteínas celulares pueden afectar diferentes eventos posteriores, dependiendo de las condiciones dentro de la célula. Una sola vía puede ramificarse hacia diferentes puntos finales en función de la interacción entre dos o más vías de señalización, y los mismos ligandos se utilizan a menudo para iniciar diferentes señales en diferentes tipos de células. Esta variación en la respuesta se debe a diferencias en la expresión de proteínas en diferentes tipos de células. Otro elemento complicado es la integración de señales de las vías, en las que las señales de dos o más receptores de la superficie celular diferentes se fusionan para activar la misma respuesta en la célula. Este proceso puede garantizar que se cumplan varios requisitos externos antes de que una célula se comprometa con una respuesta específica.

Los efectos de las señales extracelulares también pueden amplificarse mediante cascadas enzimáticas. Al inicio de la señal, un solo ligando se une a un solo receptor. Sin embargo, la activación de una enzima ligada a un receptor puede activar muchas copias de un componente de la cascada de señalización, que amplifica la señal.

Observe una animación de la señalización celular en este sitio.

Métodos de señalización intracelular

La inducción de una vía de señalización depende de la modificación de un componente celular por una enzima. Existen numerosas modificaciones enzimáticas que pueden ocurrir y, a su vez, son reconocidas por el siguiente componente corriente abajo. Los siguientes son algunos de los eventos más comunes en la señalización intracelular.

Fosforilación

Una de las modificaciones químicas más comunes que se producen en las vías de señalización es la adición de un grupo fosfato (PO4 –3) a una molécula como una proteína en un proceso llamado fosforilación. El fosfato se puede agregar a un nucleótido como GMP para formar GDP o GTP. Los fosfatos también se agregan a menudo a los residuos de serina, treonina y tirosina de las proteínas, donde reemplazan el grupo hidroxilo del aminoácido ((Figura)). La transferencia del fosfato es catalizada por una enzima llamada quinasa. Varias quinasas se nombran por el sustrato que fosforilan. La fosforilación de residuos de serina y treonina a menudo activa enzimas. La fosforilación de residuos de tirosina puede afectar la actividad de una enzima o crear un sitio de unión que interactúe con los componentes posteriores en la cascada de señalización. La fosforilación puede activar o inactivar enzimas, y la reversión de la fosforilación, desfosforilación por una fosfatasa, revertirá el efecto.


Segundos mensajeros

Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas que propagan una señal después de que ha sido iniciada por la unión de la molécula de señalización al receptor. Estas moléculas ayudan a difundir una señal a través del citoplasma alterando el comportamiento de ciertas proteínas celulares.

El ion calcio es un segundo mensajero ampliamente utilizado. La concentración libre de iones de calcio (Ca 2+) dentro de una célula es muy baja porque las bombas de iones en la membrana plasmática la eliminan continuamente mediante el uso de adenosina-5 y # 8242-trifosfato (ATP). Con fines de señalización, el Ca 2+ se almacena en vesículas citoplásmicas, como el retículo endoplásmico, o se accede desde el exterior de la célula. Cuando se produce la señalización, los canales iónicos de calcio activados por ligando permiten que los niveles más altos de Ca 2+ que están presentes fuera de la célula (o en los compartimentos de almacenamiento intracelular) fluyan hacia el citoplasma, lo que aumenta la concentración de Ca 2+ citoplásmico. La respuesta al aumento de Ca 2+ varía y depende del tipo de célula involucrada. Por ejemplo, en las células β del páncreas, la señalización de Ca 2+ conduce a la liberación de insulina, y en las células musculares, un aumento de Ca 2+ conduce a contracciones musculares.

Otro segundo mensajero utilizado en muchos tipos de células diferentes es el AMP cíclico (cAMP). El AMP cíclico es sintetizado por la enzima adenilil ciclasa del ATP ((Figura)). La función principal del AMPc en las células es unirse y activar una enzima llamada quinasa dependiente de AMPc (A-quinasa). La A-quinasa regula muchas vías metabólicas vitales: fosforila los residuos de serina y treonina de sus proteínas diana, activándolas en el proceso. La A-quinasa se encuentra en muchos tipos diferentes de células y las proteínas diana en cada tipo de célula son diferentes. Las diferencias dan lugar a la variación de las respuestas al cAMP en diferentes células.


Presentes en pequeñas concentraciones en la membrana plasmática, los fosfolípidos de inositol son lípidos que también pueden convertirse en segundos mensajeros. Debido a que estas moléculas son componentes de la membrana, están ubicadas cerca de los receptores unidos a la membrana y pueden interactuar fácilmente con ellos. El fosfatidilinositol (PI) es el principal fosfolípido que desempeña un papel en la señalización celular. Las enzimas conocidas como quinasas fosforilan el PI para formar PI-fosfato (PIP) y PI-bisfosfato (PIP).2).

La enzima fosfolipasa C escinde la PIP2 para formar diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositol (IP3) ((Figura)). Estos productos de la escisión de PIP2 sirven como segundos mensajeros. El diacilglicerol (DAG) permanece en la membrana plasmática y activa la proteína quinasa C (PKC), que luego fosforila los residuos de serina y treonina en sus proteínas diana. IP3 se difunde en el citoplasma y se une a los canales de calcio activados por ligando en el retículo endoplásmico para liberar Ca 2+ que continúa la cascada de señales.


Resumen de la sección

La unión del ligando al receptor permite la transducción de señales a través de la célula. La cadena de eventos que transmite la señal a través de la célula se denomina vía de señalización o cascada. Las vías de señalización suelen ser muy complejas debido a la interacción entre diferentes proteínas. Un componente principal de las cascadas de señalización celular es la fosforilación de moléculas por enzimas conocidas como quinasas. La fosforilación agrega un grupo fosfato a los residuos de serina, treonina y tirosina en una proteína, cambiando sus formas y activando o inactivando la proteína. También se pueden fosforilar moléculas pequeñas como los nucleótidos. Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas no proteicas que se utilizan para transmitir una señal dentro de una célula. Algunos ejemplos de segundos mensajeros son los iones de calcio (Ca 2+), AMP cíclico (cAMP), diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositol (IP3).

Preguntas de conexión visual

(Figura) En ciertos cánceres, se inhibe la actividad GTPasa de la proteína G RAS. Esto significa que la proteína RAS ya no puede hidrolizar GTP en GDP. ¿Qué efecto tendría esto en los eventos celulares posteriores?

(Figura) ERK se activaría permanentemente, lo que resultaría en la proliferación celular, la migración, la adhesión y el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Se inhibiría la apoptosis.

Preguntas de revisión

¿Dónde DAG e IP?3 ¿originar?

  1. Se forman por fosforilación de AMPc.
  2. Son ligandos expresados ​​por células de señalización.
  3. Son hormonas que se difunden a través de la membrana plasmática para estimular la producción de proteínas.
  4. Son los productos de escisión del fosfolípido de inositol, PIP2.

¿Qué propiedad permite la fosforilación de los residuos de los aminoácidos serina, treonina y tirosina?

  1. Son polares.
  2. Son no polares.
  3. Contienen un grupo hidroxilo.
  4. Ocurren con mayor frecuencia en la secuencia de aminoácidos de las proteínas de señalización.

La histamina se une al receptor unido a la proteína H1 G para iniciar la picazón y la constricción de las vías respiratorias asociadas con una respuesta alérgica. Si una mutación en la subunidad alfa de la proteína G asociada impidiera la hidrólisis de GTP, ¿cómo cambiaría la respuesta alérgica?

  1. Respuesta alérgica más grave en comparación con la señalización normal de proteína G.
  2. Respuesta alérgica menos grave en comparación con la señalización normal de proteína G.
  3. Sin respuesta alérgica.
  4. Sin cambios en comparación con la señalización normal de la proteína G.

Un científico observa una mutación en la región transmembrana de EGFR que elimina su capacidad para estabilizarse mediante interacciones de unión durante la dimerización después de la unión del ligando. ¿Qué hipótesis con respecto al efecto de esta mutación sobre la señalización de EGF es más probable que sea correcta?

  1. Las cascadas de señalización de EGF estarían activas durante más tiempo en la célula.
  2. Las cascadas de señalización de EGF estarían activas durante un período de tiempo más corto en la célula.
  3. No se producirían cascadas de señalización EGF.
  4. La señalización EGF no se vería afectada.

Preguntas de pensamiento crítico

Los mismos segundos mensajeros se utilizan en muchas células diferentes, pero la respuesta a los segundos mensajeros es diferente en cada célula. ¿Cómo es esto posible?

Diferentes células producen diferentes proteínas, incluidos los receptores de la superficie celular y los componentes de la vía de señalización. Por lo tanto, responden a diferentes ligandos y los segundos mensajeros activan diferentes vías. La integración de señales también puede cambiar el resultado final de la señalización.

¿Qué pasaría si el dominio intracelular de un receptor de la superficie celular se cambiara con el dominio de otro receptor?

La unión del ligando al dominio extracelular activaría la vía normalmente activada por el receptor que dona el dominio intracelular.

Si una célula desarrolló una mutación en su MAP2K1 gen (codifica la proteína MEK) que impidió que MEK fuera reconocido por las fosfatasas, ¿cómo cambiaría la cascada de señalización EGFR y el comportamiento de la célula?

La unión de EGF a EGFR inicia una cascada de señalización que activa las proteínas quinasas a través de la fosforilación. Active Raf fosforila MEK, activando la actividad quinasa de MEK. Si MEK no se puede desfosforilar, la cascada de señalización aguas abajo de MEK continuará activa después de que la señal EGF desaparezca. Por tanto, la célula seguirá proliferando y será resistente a la muerte celular (apoptosis).

Glosario


Métodos de señalización intracelular

La activación de una vía de señalización depende de la modificación de un componente celular por una enzima. Existen numerosos tipos de modificaciones enzimáticas que pueden ocurrir y, a su vez, son reconocidas por el siguiente componente corriente abajo. Los siguientes son algunos de los eventos más comunes en la señalización intracelular.

Fosforilación

Una de las modificaciones químicas más comunes que se producen en las vías de señalización es la adición de un grupo fosfato (PO4 –3) a una molécula como una proteína en un proceso llamado fosforilación. La transferencia del fosfato es catalizada por una enzima llamada quinasa. Varias quinasas se nombran por el sustrato que fosforilan. La fosforilación puede crear un sitio de unión que interactúa con los componentes posteriores en la cascada de señalización. La fosforilación puede activar o inactivar enzimas, y la reversión de la fosforilación, desfosforilación por una fosfatasa, revertirá el efecto.

Segundos mensajeros

Segundos mensajeros son pequeñas moléculas que ayudan a difundir una señal a través del citoplasma después de que un ligando se une a un receptor. Lo hacen alterando el comportamiento de ciertas proteínas celulares. Algunos ejemplos de segundos mensajeros son cAMP (una versión modificada de AMP, que está relacionada con ATP pero solo contiene un fosfato) e iones de calcio.


Métodos de señalización intracelular

La inducción de una vía de señalización depende de la modificación de un componente celular por una enzima. Existen numerosas modificaciones enzimáticas que pueden ocurrir y, a su vez, son reconocidas por el siguiente componente corriente abajo. Los siguientes son algunos de los eventos más comunes en la señalización intracelular.


Observe una animación de la señalización celular en este sitio.


Propagación de la señal

Una vez que un ligando se une a un receptor, la señal se transmite a través de la membrana hacia el citoplasma. La continuación de una señal de esta manera se denomina transducción de señales. La transducción de señales solo ocurre con los receptores de la superficie celular porque los receptores internos pueden interactuar directamente con el ADN en el núcleo para iniciar la síntesis de proteínas.

Cuando un ligando se une a su receptor, ocurren cambios conformacionales que afectan el dominio intracelular del receptor. Los cambios conformacionales del dominio extracelular tras la unión del ligando pueden propagarse a través de la región de la membrana del receptor y conducir a la activación del dominio intracelular o sus proteínas asociadas. En algunos casos, la unión del ligando provoca dimerización del receptor, lo que significa que dos receptores se unen entre sí para formar un complejo estable llamado dímero. A dimer es un compuesto químico que se forma cuando dos moléculas (a menudo idénticas) se unen. La unión de los receptores de esta manera permite que sus dominios intracelulares entren en estrecho contacto y se activen entre sí.

La vinculación inicia una vía de señalización

Después de que el ligando se une al receptor de la superficie celular, la activación de los componentes intracelulares del receptor desencadena una cadena de eventos que se denomina vía de señalización o una cascada de señalización. En una vía de señalización, los segundos mensajeros, las enzimas y las proteínas activadas interactúan con proteínas específicas, que a su vez se activan en una reacción en cadena que finalmente conduce a un cambio en el entorno celular ([enlace]). Los eventos en la cascada ocurren en una serie, al igual que una corriente fluye en un río. Las interacciones que ocurren antes de cierto punto se definen como eventos ascendentes y los eventos posteriores a ese punto se denominan eventos descendentes.

En ciertos cánceres, se inhibe la actividad GTPasa de la proteína G RAS. Esto significa que la proteína RAS ya no puede hidrolizar GTP en GDP. ¿Qué efecto tendría esto en los eventos celulares posteriores?

Las vías de señalización pueden complicarse muy rápidamente porque la mayoría de las proteínas celulares pueden afectar diferentes eventos posteriores, dependiendo de las condiciones dentro de la célula. Una sola vía puede ramificarse hacia diferentes puntos finales en función de la interacción entre dos o más vías de señalización, y los mismos ligandos se utilizan a menudo para iniciar diferentes señales en diferentes tipos de células. Esta variación en la respuesta se debe a diferencias en la expresión de proteínas en diferentes tipos de células. Otro elemento que complica es integración de señal de las vías, en las que las señales de dos o más receptores diferentes de la superficie celular se fusionan para activar la misma respuesta en la célula. Este proceso puede garantizar que se cumplan varios requisitos externos antes de que una célula se comprometa con una respuesta específica.

Los efectos de las señales extracelulares también pueden amplificarse mediante cascadas enzimáticas. Al inicio de la señal, un solo ligando se une a un solo receptor. Sin embargo, la activación de una enzima ligada a un receptor puede activar muchas copias de un componente de la cascada de señalización, que amplifica la señal.

Métodos de señalización intracelular

La inducción de una vía de señalización depende de la modificación de un componente celular por una enzima. Existen numerosas modificaciones enzimáticas que pueden ocurrir y, a su vez, son reconocidas por el siguiente componente corriente abajo. Los siguientes son algunos de los eventos más comunes en la señalización intracelular.

Observe una animación de la señalización celular en este sitio.

Fosforilación

Una de las modificaciones químicas más comunes que se producen en las vías de señalización es la adición de un grupo fosfato (PO4 –3) a una molécula como una proteína en un proceso llamado fosforilación. El fosfato se puede agregar a un nucleótido como GMP para formar GDP o GTP. Los fosfatos también se agregan a menudo a los residuos de serina, treonina y tirosina de las proteínas, donde reemplazan el grupo hidroxilo del aminoácido ([enlace]). La transferencia del fosfato es catalizada por una enzima llamada quinasa. Varias quinasas se nombran por el sustrato que fosforilan. La fosforilación de residuos de serina y treonina a menudo activa enzimas. La fosforilación de residuos de tirosina puede afectar la actividad de una enzima o crear un sitio de unión que interactúe con los componentes posteriores en la cascada de señalización. La fosforilación puede activar o inactivar enzimas, y la reversión de la fosforilación, desfosforilación por una fosfatasa, revertirá el efecto.

Segundos mensajeros

Segundos mensajeros son pequeñas moléculas que propagan una señal después de que ha sido iniciada por la unión de la molécula de señalización al receptor. Estas moléculas ayudan a difundir una señal a través del citoplasma alterando el comportamiento de ciertas proteínas celulares.

El ion calcio es un segundo mensajero ampliamente utilizado. La concentración libre de iones de calcio (Ca 2+) dentro de una célula es muy baja porque las bombas de iones en la membrana plasmática utilizan continuamente adenosina-5'-trifosfato (ATP) para eliminarlo. Con fines de señalización, el Ca 2+ se almacena en vesículas citoplásmicas, como el retículo endoplásmico, o se accede desde el exterior de la célula. Cuando se produce la señalización, los canales de iones de calcio activados por ligando permiten que los niveles más altos de Ca 2+ que están presentes fuera de la célula (o en los compartimentos de almacenamiento intracelular) fluyan hacia el citoplasma, lo que aumenta la concentración de Ca 2+ citoplasmático. La respuesta al aumento de Ca 2+ varía, dependiendo del tipo de célula involucrada. Por ejemplo, en las células β del páncreas, la señalización de Ca 2+ conduce a la liberación de insulina, y en las células musculares, un aumento de Ca 2+ conduce a contracciones musculares.

Otro segundo mensajero utilizado en muchos tipos de células diferentes es AMP cíclico (cAMP). El AMP cíclico es sintetizado por la enzima adenilil ciclasa del ATP ([enlace]). La función principal del AMPc en las células es unirse y activar una enzima llamada Quinasa dependiente de AMPc (A-quinasa). La A-quinasa regula muchas vías metabólicas vitales: fosforila los residuos de serina y treonina de sus proteínas diana, activándolas en el proceso. La A-quinasa se encuentra en muchos tipos diferentes de células y las proteínas diana en cada tipo de célula son diferentes. Las diferencias dan lugar a la variación de las respuestas al cAMP en diferentes células.

Presente en pequeñas concentraciones en la membrana plasmática, fosfolípidos de inositol son lípidos que también se pueden convertir en segundos mensajeros. Debido a que estas moléculas son componentes de la membrana, están ubicadas cerca de los receptores unidos a la membrana y pueden interactuar fácilmente con ellos. El fosfatidilinositol (PI) es el principal fosfolípido que desempeña un papel en la señalización celular. Las enzimas conocidas como quinasas fosforilan el PI para formar PI-fosfato (PIP) y PI-bisfosfato (PIP)2).

La enzima fosfolipasa C escinde la PIP2 formar diacilglicerol (DAG) y trifosfato de inositol (IP3) ([Enlace]). Estos productos de la escisión de PIP2 sirven como segundos mensajeros. El diacilglicerol (DAG) permanece en la membrana plasmática y activa la proteína quinasa C (PKC), que luego fosforila los residuos de serina y treonina en sus proteínas diana. IP3 se difunde en el citoplasma y se une a los canales de calcio activados por ligando en el retículo endoplásmico para liberar Ca 2+ que continúa la cascada de señales.

Resumen de la sección

La unión del ligando al receptor permite la transducción de señales a través de la célula. La cadena de eventos que transmite la señal a través de la célula se denomina vía de señalización o cascada. Las vías de señalización suelen ser muy complejas debido a la interacción entre diferentes proteínas. Un componente importante de las cascadas de señalización celular es la fosforilación de moléculas por enzimas conocidas como quinasas. La fosforilación agrega un grupo fosfato a los residuos de serina, treonina y tirosina en una proteína, cambiando sus formas y activando o inactivando la proteína. También se pueden fosforilar moléculas pequeñas como los nucleótidos. Los segundos mensajeros son moléculas pequeñas no proteicas que se utilizan para transmitir una señal dentro de una célula. Some examples of second messengers are calcium ions (Ca 2+ ), cyclic AMP (cAMP), diacylglycerol (DAG), and inositol triphosphate (IP3).

Conexiones de arte

[link] In certain cancers, the GTPase activity of the RAS G-protein is inhibited. This means that the RAS protein can no longer hydrolyze GTP into GDP. What effect would this have on downstream cellular events?

[link] ERK would become permanently activated, resulting in cell proliferation, migration, adhesion, and the growth of new blood vessels. Apoptosis would be inhibited.

Preguntas de revisión

Where do DAG and IP3 originate?

  1. They are formed by phosphorylation of cAMP.
  2. They are ligands expressed by signaling cells.
  3. They are hormones that diffuse through the plasma membrane to stimulate protein production.
  4. They are the cleavage products of the inositol phospholipid, PIP2.

What property enables the residues of the amino acids serine, threonine, and tyrosine to be phosphorylated?

  1. They are polar.
  2. They are non-polar.
  3. They contain a hydroxyl group.
  4. They occur more frequently in the amino acid sequence of signaling proteins.

Respuesta libre

The same second messengers are used in many different cells, but the response to second messengers is different in each cell. ¿Cómo es esto posible?

Different cells produce different proteins, including cell-surface receptors and signaling pathway components. Therefore, they respond to different ligands, and the second messengers activate different pathways. Signal integration can also change the end result of signaling.

What would happen if the intracellular domain of a cell-surface receptor was switched with the domain from another receptor?

The binding of the ligand to the extracellular domain would activate the pathway normally activated by the receptor donating the intracellular domain.

Glosario


Methods of Intracellular Signaling

Signaling pathway induction activates a sequence of enzymatic modifications that are recognized in turn by the next component downstream.

Objetivos de aprendizaje

Explain how the binding of a ligand initiates signal transduction throughout a cell

Conclusiones clave

Puntos clave

  • Phosphorylation, the addition of a phosphate group to a molecule such as a protein, is one of the most common chemical modifications that occurs in signaling pathways.
  • The activation of second messengers, small molecules that propagate a signal, is a common event after the induction of a signaling pathway.
  • Calcium ion, cyclic AMP, and inositol phospholipids are examples of widely-used second messengers.

Términos clave

  • second messenger: any substance used to transmit a signal within a cell, especially one which triggers a cascade of events by activating cellular components
  • phosphorylation: the addition of a phosphate group to a compound often catalyzed by enzymes

The induction of a signaling pathway depends on the modification of a cellular component by an enzyme. There are numerous enzymatic modifications that can occur which are recognized in turn by the next component downstream.

One of the most common chemical modifications that occurs in signaling pathways is the addition of a phosphate group (PO4 –3 ) to a molecule such as a protein in a process called phosphorylation. The phosphate can be added to a nucleotide such as GMP to form GDP or GTP. Phosphates are also often added to serine, threonine, and tyrosine residues of proteins where they replace the hydroxyl group of the amino acid. The transfer of the phosphate is catalyzed by an enzyme called a kinase. Various kinases are named for the substrate they phosphorylate. Phosphorylation of serine and threonine residues often activates enzymes. Phosphorylation of tyrosine residues can either affect the activity of an enzyme or create a binding site that interacts with downstream components in the signaling cascade. Phosphorylation may activate or inactivate enzymes the reversal of phosphorylation, dephosphorylation by a phosphatase, will reverse the effect.

Example of phosphorylation: In protein phosphorylation, a phosphate group (PO4-3 ) is added to residues of the amino acids serine, threonine, and tyrosine.

The activation of second messengers is also a common event after the induction of a signaling pathway. They are small molecules that propagate a signal after it has been initiated by the binding of the signaling molecule to the receptor. These molecules help to spread a signal through the cytoplasm by altering the behavior of certain cellular proteins.

Calcium ion is a widely-used second messenger. The free concentration of calcium ions (Ca 2+ ) within a cell is very low because ion pumps in the plasma membrane continuously use adenosine-5′-triphosphate ( ATP ) to remove it. For signaling purposes, Ca 2+ is stored in cytoplasmic vesicles, such as the endoplasmic reticulum, or accessed from outside the cell. When signaling occurs, ligand-gated calcium ion channels allow the higher levels of Ca 2+ that are present outside the cell (or in intracellular storage compartments) to flow into the cytoplasm, which raises the concentration of cytoplasmic Ca 2+ . The response to the increase in Ca 2+ varies, depending on the cell type involved. For example, in the β-cells of the pancreas, Ca 2+ signaling leads to the release of insulin, whereas in muscle cells, an increase in Ca 2+ leads to muscle contractions.

Another second messenger utilized in many different cell types is cyclic AMP (cAMP). Cyclic AMP is synthesized by the enzyme adenylyl cyclase from ATP. The main role of cAMP in cells is to bind to and activate an enzyme called cAMP-dependent kinase (A-kinase). A-kinase regulates many vital metabolic pathways. It phosphorylates serine and threonine residues of its target proteins, activating them in the process. A-kinase is found in many different types of cells the target proteins in each kind of cell are different. Differences give rise to the variation of the responses to cAMP in different cells.

Example of cAMP as a second messenger: This diagram shows the mechanism for the formation of cyclic AMP (cAMP). cAMP serves as a second messenger to activate or inactivate proteins within the cell. Termination of the signal occurs when an enzyme called phosphodiesterase converts cAMP into AMP.

Present in small concentrations in the plasma membrane, inositol phospholipids are lipids that can also be converted into second messengers. Because these molecules are membrane components, they are located near membrane-bound receptors and can easily interact with them. Phosphatidylinositol (PI) is the main phospholipid that plays a role in cellular signaling. Enzymes known as kinases phosphorylate PI to form PI-phosphate (PIP) and PI-bisphosphate (PIP2).


Conexión de arte

The epidermal growth factor (EGF) receptor (EGFR) is a receptor tyrosine kinase involved in the regulation of cell growth, wound healing, and tissue repair. When EGF binds to the EGFR, a cascade of downstream events causes the cell to grow and divide. If EGFR is activated at inappropriate times, uncontrolled cell growth (cancer) may occur.

In certain cancers, the GTPase activity of the RAS G-protein is inhibited. This means that the RAS protein can no longer hydrolyze GTP into GDP. What effect would this have on downstream cellular events?

Signaling pathways can get very complicated very quickly because most cellular proteins can affect different downstream events, depending on the conditions within the cell. A single pathway can branch off toward different endpoints based on the interplay between two or more signaling pathways, and the same ligands are often used to initiate different signals in different cell types. This variation in response is due to differences in protein expression in different cell types. Another complicating element is signal integration of the pathways, in which signals from two or more different cell-surface receptors merge to activate the same response in the cell. This process can ensure that multiple external requirements are met before a cell commits to a specific response.

The effects of extracellular signals can also be amplified by enzymatic cascades. At the initiation of the signal, a single ligand binds to a single receptor. However, activation of a receptor-linked enzyme can activate many copies of a component of the signaling cascade, which amplifies the signal.


Propagation of the Signal

Once a ligand binds to a receptor, the signal is transmitted through the membrane and into the cytoplasm. Continuation of a signal in this manner is called signal transduction . Signal transduction only occurs with cell-surface receptors because internal receptors are able to interact directly with DNA in the nucleus to initiate protein synthesis.

When a ligand binds to its receptor, conformational changes occur that affect the receptor’s intracellular domain. Conformational changes of the extracellular domain upon ligand binding can propagate through the membrane region of the receptor and lead to activation of the intracellular domain or its associated proteins. In some cases, binding of the ligand causes dimerization of the receptor, which means that two receptors bind to each other to form a stable complex called a dimer. A dimer is a chemical compound formed when two molecules (often identical) join together. The binding of the receptors in this manner enables their intracellular domains to come into close contact and activate each other.


9.2: Propagation of the Signal - Biology

Once a ligand binds to a receptor, the signal is transmitted through the membrane and into the cytoplasm. Continuation of a signal in this manner is called signal transduction. Signal transduction only occurs with cell-surface receptors because internal receptors are able to interact directly with DNA in the nucleus to initiate protein synthesis.

When a ligand binds to its receptor, conformational changes occur that affect the receptor’s intracellular domain. Conformational changes of the extracellular domain upon ligand binding can propagate through the membrane region of the receptor and lead to activation of the intracellular domain or its associated proteins. In some cases, binding of the ligand causes dimerization of the receptor, which means that two receptors bind to each other to form a stable complex called a dimer. A dimer is a chemical compound formed when two molecules (often identical) join together. The binding of the receptors in this manner enables their intracellular domains to come into close contact and activate each other.


Preguntas de revisión

What property enables the residues of the amino acids serine, threonine, and tyrosine to be phosphorylated?

  1. They are polar.
  2. They are non-polar.
  3. They contain a hydroxyl group.
  4. They occur more frequently in the amino acid sequence of signaling proteins.

Histamine binds to the H1 G-protein-linked receptor to initiate the itchiness and airway constriction associated with an allergic response. If a mutation in the associated G-protein’s alpha subunit prevented the hydrolysis of GTP how would the allergic response change?

  1. More severe allergic response compared to normal G-protein signaling.
  2. Less severe allergic response compared to normal G-protein signaling.
  3. No allergic response.
  4. No change compared to normal G-protein signaling.

A scientist observes a mutation in the transmembrane region of EGFR that eliminates its ability to be stabilized by binding interactions during dimerization after ligand binding. Which hypothesis regarding the effect of this mutation on EGF signaling is most likely to be correct?


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